Archivo de marzo de 2014

Sistemas de neurotransmisión  indolaminérgica.

Serotonina (5-HT). La indolalquilamina 5-hidroxitriptamina (5-HT; serotonina) fue inicialmente identificada por el interés de sus efectos cardiovasculares.     Desde mediados del siglo diecinueve se sabe que la musculatura lisa de los vasos sanguíneos y por tanto con un importante efecto hipertensor. A principios del siglo veinte, las plaquetas fueron identificadas como la fuente de esta sustancia, a finales de la década de los 40, Page y sus colaboradores, aislaron y caracterizaron esta sustancia tónica del suero (serum; desde aquí, serotonina). La Serotonina es una amina aromática, pertenece a la familia de las indolaminas y está compuesta de un anillo indol hidroxilado en la posición 5, y una cadena lateral etilamínica, se distribuye ampliamente entre animales, plantas y el hombre. En los mamíferos se localiza en las plaquetas, mastocitos y células enterocromafines. Se sintetiza a partir del Triptofano, aminoácido esencial presente en el torrente sanguíneo, y dado que la indolamina no puede cruzar la barrera hematoencefálica, por lo tanto, toda la Serotonina neuronal del sistema nervioso central es sintetizada localmente. El aminoácido esencial, Triptofano, una vez absorbido del tracto gastrointestinal se distribuye a los tejidos de todo el organismo. Su absorción por las distintas membranas, incluyendo la barrera hematoencefálica, se realiza por competencia de transporte con el aminoácido Tirosina. Consecuentemente, su concentración final en el sistema nervioso central depende de un estricto balance dietario, lográndose un ritmo circadiano propio, el cual también se halla bajo la influencia del ciclo de luz-oscuridad, mediado por la glándula pineal, responsable de la N-metilación de la Serotonina a Melatonina. La Serotonina es sintetizada en la neurona, tanto en el núcleo como en las terminaciones, aunque posiblemente las últimas constituyen los puntos más importantes para la regulación rápida de su síntesis. En la síntesis de la Serotonina, que se lleva a cabo en un proceso de doble paso, intervienen dos enzimas: la Triptofano-hidroxilasa, que cataliza la conversión del Triptofano en 5-hidroxitriptofano; y la DOPA-descarboxilasa, que convierte el compuesto anterior en Serotonina. La biodegradación de la Serotonina, se lleva a cabo tanto a nivel intracelular como en la hendidura sináptica,, dando origen a su principal metabolito inactivo, el äcido 5-hidroxi-indolacético, por la acción enzimática de la MAO. Una vía alternativa que cobra gran importancia en la fisiopatología de las psicosis, es la síntesis de quinureínas a partir de la Serotonina y sus derivados; la cual, en casos patológicos, puede llevar a acumulación de compuestos resultantes de procesos de hipermetilación o hipodesmetilación, de fundamental importancia en la sintomatología psicótica. Otro metabolito de importancia es el Ácido 5-OH-3-metilindol, producto de la metilación del ácido 5-hidroxi-indolacético, cuya aparición en niveles significativos podría correlacionarse con sintomatología de base epiléptica.

    La combinación del grupo hidroxilo en la posición 5 del núcleo indol y una amina nitrogenada primaria actuando como aceptador de un protón del pH fisiológico, hace de la 5-HT una sustancia hidrofílica. Como tal, no traspasa la barrera hematoencefálica fácilmente. Así, su descubrimiento en el cerebro en 1953 por Twarog y Page indicó que la 5-HT estaba siendo sintetizada en el cerebro. La observación casi simultanea de que la droga psicodélica Dietilamida del Ácido Lisérgico (LSD) antagoniza una respuesta producida por 5-HT (aún cuando la respuesta fuera contracción del músculo liso gastrointestinal) confirmó la idea de que la 5-HT era un producto de nuestro cerebro y tiene importantes efectos conductuales.     No todas las células que contienen 5-HT, lo sintetizan. Las plaquetas no sintetizan 5-HT; acumula la 5-HT del plasma por un mecanismo de transporte activo que se encuentra en la membrana de plaquetas. El paso inicial en la síntesis de serotonina es el transporte facilitado del aminoácido L-triptófano de la sangre hasta el cerebro. Otros aminoácidos neutros (fenilalanina, leucina, metionina) son transportados dentro del cerebro por el mismo mensajero.

  Las neuronas serotoninérgicas contienen la enzima triptófano-hidroxilasa, que convierte el triptófano en 5-hidroxitriptófano (5-HTP) su distribución en el cerebro es similar a la de la propia 5-HT. La enzima requiere tanto de oxigenación molecular del cofactor biopteridina
    La otra enzima implicada en la síntesis de serotonina es el decarboxilasa de los aminoácidos L-aromático (aminoácido descarboxilasa: AADC), que convierte 5-HTP en 5-HT. Esta enzima está presente no sólo en las neuronas serotoninérgicas sino también en las neuronas catecolaminérgicas, donde convierte 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) a dopamina.
    La hidroxilación inicial del triptófano parece ser el peldaño limitante en la síntesis de serotonina más que la decarboxilación de 5-HTP. La evidencia en apoyo para este punto de vista incluye el hecho de que 5-HTP se encuentra sólo en pequeñas cantidades en el cerebro, presumiblemente porque es decarboxilado casi tan rápidamente como se forma. En 1964, Dahlstrom y Fuxe, usando la técnica de histofluorescencia de Falck-Hillarp, observó que la mayoría de cuerpos serotoninérgicos fueron encontrados en grupos de los cuerpos celulares previamente designados por Taber, Brodal y Walberg como el núcleo de Raphé. Dahlstrom y Fuxe describieron nueve grupos de cuerpos celulares que contienen serotonina, a los que ellos designaron desde B1 hasta B9, y que se corresponden en su mayor parte con el núcleo de Raphe.
    El grupo más grande de células serotoninérgicas es el grupo B7 contiguo a un grupo más pequeño de células serotoninérgicas, B6. Los grupos B6 y B7 son a menudo considerados conjuntamente como el núcleo dorsal de Raphe, con B6 siendo su extensión caudal. Otro grupo de cuerpos celulares serotoninérgicos prominente, es el B8 que corresponde al núcleo medio de Raphe, también llamado el núcleo central superior. El grupo B9, parte del tegmento ventrolateral del puente y del cerebro medio. Las proyecciones serotoninérgicas ascendentes, que inervan el cortex y otras regiones del cerebro anterior, vienen desde el Raphe dorsal, Raphe medio, y el grupo celular B9. El otro núcleo de Raphe, B1 a B5, está situado más caudalmente y contiene un número bajo de células serotoninérgicas.     Dos caminos principales serotoninérgicos de ascenso emergen del núcleo de Raphe del cerebro medio al cerebro anterior: el camino dorsal periventricular y las radiaciones ventral tegmental. Ambos convergen en el hipotálamo caudal donde se unen al haz medial del cerebro anterior (MFB).     Los núcleos de Raphe dorsal y medial dan salida a múltiples paquetes distintos de axones que forman caminos separados para diferentes regiones cerebrales. Estructuras funcionalmente relacionadas en el cerebro son inervadas por el mismo grupo de neuronas serotoninérgicas. Por ejemplo, el hipocampo y el séptum (estructuras límbicas) parecen estar inervadas predominantemente por neuronas del Raphe medial, mientras el estriado y la sustancia negra (sistema de los ganglios basales que median la actividad motora) son inervados por el Raphe dorsal. Los dos núcleos de Raphe mandan proyecciones neuronales solapadas al neocortex. Además, células dentro del Raphe dorsal y medial son organizadas en zonas particulares o grupos que mandan axones a áreas específicas del cerebro como el córtex o hipocampo. Por ejemplo, el córtex frontal recibe fuerte inervación de subregiones rostrales y laterales del núcleo de Raphe dorsal. Estructuras relacionadas funcionalmente en el cerebro pueden también ser inervadas por las mismas neuronas individuales. Las neuronas serotoninérgicas mandan axones colaterales a más de una región cerebral, a menudo a las áreas terminales que están funcionalmente relacionadas, como el córtex entorrinal y el hipocampo.     La síntesis de 5-HT puede aumentar de forma marcada, bajo condiciones que requieren un continuo suministro del neurotransmisor. La plasticidad es un concepto importante en neurobiología. En general, se refiere a la capacidad de los sistemas neuronales para ajustarse a demandas a corto o largo plazo sobre su actividad o funcionamiento. Muchos procesos contribuyen a la plasticidad neuronal. Uno, es la capacidad para aumentar la proporción de síntesis del neurotransmisor y liberación en respuesta a un incremento de la actividad neuronal. El aumento de la síntesis resulta desde la conversión realzada del triptófano en 5-HTP y tiene una absoluta dependencia del Ca+2 extracelular.     Por contraste, las situaciones que requieren aumentos en la síntesis y emisión de 5-HT a largo plazo, resultan en la síntesis de la proteína triptófano-hidroxilasa. Por ejemplo, la parcial pero sustancial destrucciónde las neuronas centrales serotoninérgicas resulta en un aumento de la síntesis de 5-HT en terminales residuales. El aumento de la síntesis de 5-HT resulta de más triptófano-hidroxilasa que está presente en los terminales residuales.     Como con otros transmisores amino biogénicos, la 5-HT es almacenada primariamente en vesículas y es liberada por un mecanismo exocitótico.     En algunos aspectos éstas vesículas que almacenan 5-HT se parecen a aquellas que almacenan catecolaminas (CAs). Por ejemplo, los medicamentos como reserpina y tetrabenzina, que inhiben la actividad del transportador localizado a la membrana vesicular, reducen el contenido celular de 5-HT así como CAs. Esta reducción inducida por los medicamentos, del contenido de 5-HT, muestra que el almacén vesicular de 5-HT es necesario para proteger la indolalquilamina de degradación intraneuronal por la monoaminooxidasa.
    En otros aspectos, las vesículas que almacenan 5-HT son diferentes de aquellas que almacenan CAs. En contraste con las vesículas que contienen CA, no hay prácticamente ATP en las vesículas serotoninérgicas. También, las vesículas sinápticas serotoninérgicas, pero no los gránulos de cromafín, contienen una proteína específica que se adhiere a la 5-HT con gran afinidad. Esta proteína adherente a la serotonina (SPB) desaparece del cerebro anterior tras una lesión del núcleo de Raphe, indicando que la SPB está contenida en neuronas serotoninérgicas. La SPB es liberada sólo con serotonina por un proceso dependiente del Ca+2. Sinapsis seratoninérgica
    La serotonina se sintetiza a partir del triptófano. La triptófano hidroxilasa introduce un OH y da el 5-hidroxitriptófano. Si se descarboxila, queda la serotonina. La serotonina actúa sobre el receptor postsináptico. Hay 7 receptores diferentes para la serotonina: 5HT-1, 5HT-2, 5HT-3, 5HT-4, 5HT-5, 5HT-6 y 5HT-7.     Se degrada a partir de la MAO (monoaminooxidasa), que la transforma en 5-hidroxiindolacético. La degradación se produce en el espacio intersináptico.    Como se esperaba, los terminales serotoninérgicos hacen los contactos usuales sinápticos especializados con las neuronas objetivo y liberan serotonina siguiendo la estimulación nerviosa. En la mayoría de las áreas del sistema nervioso central de los mamíferos, hay al menos algunos lugares donde la 5-HT es liberada y no se ha encontrado evidencia sobre la especialización sináptica. En este caso, el neurotransmisor es liberado y difundido a cierta distancia. El porcentaje de terminales 5-HT asociados con especializaciones sinápticas, varía en regiones cerebrales particulares. La apariencia de contactos sinápticos especializados sugiere asociaciones relativamente estables y fuertes entre una neurona presináptica y su objetivo. A la inversa, la ausencia de especialización sináptica implica una interacción dinámica y quizás menos específica, con las neuronas objetivo. En este caso, la 5-HT puede actuar como un neuromodulador. La actividad de 5-HT en la sinapsis se termina, primariamente, por su recogida en terminales serotoninérgicos.     Los efectos sinápticos de muchos aminoácidos y neurotransmisores monoaminérgicos, incluida la 5-HT, son terminados por unión de estas moléculas a proteínas específicas de transporte. El sistema de transporte para la 5-HT esta localizado en las neuronas serotoninérgicas. Las células gliales también parecen ser capaces de coger 5-HT por un sistema de transporte de gran afinidad.     La estructura del transporte de serotonina es bastante diferente de la estructura de los receptores asociados a la proteína. Los medicamentos que son inhibidores selectivos de la recogida de 5-HT, como la fluoxetina o sertralina, son ampliamente usados como antidepresivos. La clomipramina, que tiene una selectividad moderada in vivo para inhibir la recogida de 5-HT frente a aquellos de NA, es usada para el tratamiento del trastorno de ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo. Producen inhibición competitiva de la recogida de 5-HT, y una simple proteína parece ser responsable tanto de la unión de estos medicamentos como de la recogida de 5-HT.     El camino primario catabólico para la 5-HT es la desaminación oxidativa por la enzima monoaminooxidasa.
    La monoaminooxidasa (MAO) convierte la serotonina en 5-hidroxi-indoleacetaldehído, y este producto es oxidado por una aldehído deshidrogenasa dependiente de NAD+ para formar ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA).
    Hay al menos dos isoenzimas de MAO, denominadas como tipo A y tipo B. Estas isoenzimas son completamente flavoproteínas de membranas mitocondriales externas en neuronas, glia y otras células. Existen inhibidores selectivos de cada forma de MAO, ej., clorgilina o maclobemida para el tipo A o deprenil para el tipo B.     El cerebro humano contiene más tipo B, que tipo A. Es interesante que los cuerpos celulares de la serotonina contienen predominantemente MAO tipo B, así los nervios serotoninérgicos (al menos, los somas) contienen la forma de MAO (tipo B) que no metaboliza preferentemente 5-HT. Esto ha llevado a la hipótesis de que la MAO tipo B en las neuronas serotoninérgicas, impide a la célula la acumulación de varios substratos naturales (ej., dopamina) que puede interferir con el almacenamiento, liberación y recogida de 5-HT.

Receptores para la serotonina         No existe un receptor único para Serotonina, sino mas bien ha sido descrita toda una superfamilia de receptores con funciones específicas en las áreas pre y postsinápticas. Estudios farmacológicos y fisiológicos han contribuido a la definición de muchos subtipos de receptores para serotonina. Inicialmente se diferenciaron dos receptores diferentes de 5-HT en el íleon, llamados receptores D (bloqueado por dibencilina) y M (bloqueado por morfina). El receptor D se pensó que estaba en el músculo liso del íleon mientras que el receptor M, se consideró que estaba en la estructura ganglionar.
    El desarrollo del ensayo de unión al radioligando fue propuesto por Pertoutka y Snyder en 1979 para etiquetar dos clases de receptores serotoninérgicos en el cerebro. Los lugares de unión con alta afinidad por [3H]-5-HT fueron designados como receptor 5-HT1; los lugares de unión etiquetados con alta afinidad por [3H]espiperona fueron denominados como receptor 5-HT2.     La unión de [3H]-5-HT a los receptores 5-HT1 fue desplazada por la espiperona de forma bifásica, sugiriendo que el llamado receptor 5-HT1 podía ser una población heterogénea de receptores. El lugar de unión [3H]-5-HT que muestra alta afinidad para espiperona fue llamado subtipo 5-HT1A, mientras el componente de unión [3H]-5-HT que mostraba baja afinidad para espiperona fue llamado el subtipo 5-HT1B. Se encontró una alta densidad de lugares de unión para [3H]-5-HT en el plexo coroideo. Estos sitios de unión a [3H]-5-HT fueron denominados subtipo 5-HT1C. Un cuarto lugar de unión para [3H]-5-HT fue identificado en el cerebro bovino y fue llamado receptor 5-HT1D. El receptor 5-HT1D fue identificado en cerebros de especies desprovistas de receptor 5-HT1B.     El receptor M de Gaddum y Picarrelli, originalmente descrito en el íleon de cobayas. Bradley y asociados han renombrado a este receptor como 5-HT3. Un subtipo adicional de receptor serotoninérgico ha sido descrito, el receptor 5-HT4.     Tanto en el hipocampo como en el núcleo de Raphe, los receptores 5-HT1A están asociados a la apertura de los canales K+, presumiblemente de forma directa a través de una proteína G. En las áreas del campo terminal como el hipocampo, los receptores 5-HT1A están también asociados mediante una proteína G a la inhibición de la actividad de la adenilciclasa. El receptor 5-HT1A es clasificado como estando asociado a ambos la estimulación y la inhibición de la adenilciclasa, siempre en la misma región cerebral.     En la sustancia negra, demostrada por estudios de unión de radioligandos, una alta densidad de receptores 5-HT1B y 5-HT1D, estos receptores serotoninérgicos están asociados a la inhibición de adenilciclasa a través de la proteína G.     Los receptores 5-HT1C y 5-HT2 están asociados a través de la proteína G a la estimulación de hidrólisis de fosfoinositol (PI)     El receptor 5-HT3 es un ion ligado a la apertura de canal, es un canal iónico tal que la reacción provocada por su activación no es mediada por segundo mensajero o a través de proteínas G.     El receptor 5-HT4 en neuronas del colículo e hipocampo está asociado a la estimulación de la actividad de la adenilciclasa y a la inhibición de canales K+. Se ha demostrado que la inhibición de canales K+ en neuronas del colículo implica la producción de AMPc y la activación de proteínoquinasa A dependiente de AMPc. A pesar de que el sistema del segundo mensajero asociado con el receptor 5-HT4 es AMPc, esto parece ser si otro mecanismo de transducción también se asocia a los receptores 5-HT4.     Los muchos subtipos de receptores para serotonina no son sólo distinguibles por su farmacología y sistemas de segundo mensajero, sino también por su localización en el SNC.

Implicaciones funcionales de la serotonina
    Los receptores 5-HT1A están presenten en alta densidad en el hipocampo, séptum, amígdala, hipotálamo y neocórtex. La destrucción de neuronas serotoninérgicas con la neurotoxina 5,7-dihidroxitriptamina (5,7-DHT), no reduce el número de receptores 5-HT1A en áreas del cerebro anterior, lo que indica que los receptores de 5-HT1A están localizados postsinápticamente en éstas regiones del cerebro. Muchas de estas áreas terminales del campo serotoninérgico, son componentes del sistema límbico, el curso que se piensa que está implicado en la modulación de la emoción. La presencia de receptores 5-HT1A en alta densidad en el sistema límbico, indica que los efectos propuestos de 5-HT o medicamentos serotoninérgicas en los estados emocionales, pueden estar mediados por los receptores 5-HT1A.     El receptor 5-HT1B en ratas y ratones y el receptor 5-HT1D en cerebro bovino y humano está situado en alta densidad en los ganglios basales, particularmente en globo pálido, y la sustancia negra. Los receptores 5-HT1B y 5-HT1D están situados postsinápticamente donde pueden modular la liberación de otros neurotransmisores, como acetilcolina. La presencia de estos receptores en alta densidad en los ganglios basales, aumenta la interesante posibilidad de que estos receptores puedan estar implicados en trastornos del cerebro que implican a los ganglios basales, como la enfermedad de Parkinson.     Los receptores 5-HT1C están presentes en alta densidad en el plexo coroideo. Se ha propuesto que la activación inducida por 5-HT de los receptores 5-HT1C podría regular la composición y volumen del líquido cefalorraquídeo.     Una alta densidad de los receptores 5-HT2 se encuentra en muchas áreas del cortex. En el neocortex, estos receptores están concentrados en las capas I y V. Los receptores 5-HT2 también se encuentran en una particular alta densidad en el claustrum, una región que está conectada al cortex visual, a partes del sistema límbico, y a los ganglios basales y al núcleo olfatorio
    Los receptores 5-HT3 inicialmente parecen estar confinados a neuronas periféricas, donde median acciones despolarizantes de 5-HT y modulan la liberación del neurotransmisor. Los receptores 5-HT3 se encuentran en alta densidad en ganglios y nervios periféricos (ganglio superior cervical y nervio vago) así como en la sustancia gelatinosa de la médula espinal. Su situación en el cordón espinal y médula sugiere que 5-HT puede modular mecanismos nocioceptivos por medio del receptor 5-HT3. La mayor densidad del receptor 5-HT3 en el cerebro, es en el área postrema, el lugar de la zona de disparo del receptor químico.     El receptor 5-HT4, originalmente caracterizado por la medida en la producción AMPc de neuronas coliculares cultivadas de ratones, ha sido también localizado en el hipocampo.
    Muchos de los subtipos de receptores de serotonina no parecen experimentar cambios reguladores compensatorios, como en un principio describieron Cannon y Rosenblueth en 1949 para receptores colinérgicos nicotínicos en el periférico.     Clásicamente, una disminución en la exposición de un tejido a su transmisor endógeno, lleva a una reacción hipersensible o exagerada a agonistas exógenos, lo cuál puede justificarse por un incremento en la densidad de receptores postsinápticos para el transmisor (regulación al alza). A la inversa, la exposición aumentada de un tejido a agonistas, puede, con el tiempo, resultar en una reacción disminuida al agonista (desensibilización), que puede ser debida a un decremento en la densidad del receptor (regulación a la baja).     La administración crónica o repetida de medicamentos antidepresivos (ej., inhibidores de la MAO o inhibidores de la recogida de serotonina) o receptores agonistas de 5-HT1A en ratas de laboratorio, produce una desensibilización de reacciones conductuales y electrofisiológicas que se creía eran mediadas por receptores 5-HT1A. Lesionando neuronas serotoninérgicas se produce un incremento de respuestas conductuales y electrofisiológicas. Sin embargo, estos tratamientos, no producen cambios en los receptores 5-HT1A medidos con ensayos de unión. Algunos investigadores han propuesto la disminución de la inhibición de adenilciclasa mediada por el receptor 5-HT1A.     Las lesiones de neuronas serotoninérgicas no causa cambios detectables en receptores 5-HT1B en áreas del cerebro anterior y se ha propuesto que causan regulación a la alta o a la baja o no afectan a la densidad de los receptores 5-HT1B en la sustancia negra.     Siguiendo la lesión de neuronas serotoninérgicas con neurotóxico, el receptor 5-HT1C mediado por hidrólisis PI en el plexo coroideo; aumenta, y estos receptores experimentan supersensibilidad a la denervación.     Los receptores 5-HT2, tampoco producen cambios en la exposición al agonista en la forma clásica. Específicamente, no se observa cambio en la densidad del receptor 5-HT2 tras la lesión de neuronas serotoninérgicas o tras la deplección de almacenes serotoninérgicos. Así, parece que ni el receptor 5-HT2 ni el camino de su segundo mensajero son regulados por un decremento en la exposición al neurotransmisor. Tras la administración de agonistas alucinógenos del receptor 5-HT2, la administración crónica de inhibidores selectivos de recogida de serotonina, o antagonistas del receptor 5-HT2, la hidrólisis PI mediada por el receptor 5-HT2 se convierte en desensibilizada y los receptores 5-HT2 regulan a la baja.     Los receptores 5-HT3, localizados en neuronas en el sistema nervioso central y periférico, median rápido, reacciones excitatorias (depolarización de la membrana) a la serotonina. Como muchos otros receptores que están directamente asociados a un canal iónico, el receptor 5-HT3 exhibe una rápida desensibilización tras la exposición sostenida al agonista.     La serotonina está entre los muchos neurotransmisores que participan en el control hipotalámico de la secreción pituitaria, particularmente en la regulación de prolactina, adrenocorticotropina (ACTH), y hormona del crecimiento. La medida de estas reacciones endocrinas tras la administración de medicamentos que incrementan la función de la serotonina en el cerebro, proporciona uno de los pocos métodos actualmente disponible para evaluar dicha función en humanos. Por ejemplo, la administración del precursor de serotonina, L-triptófano, aumenta las concentraciones en plasma de prolactina y hormona de crecimiento. Cuando se administra a humanos agonistas serotoninérgicos que estimulan los receptores 5-HT1A, 5-HT1C y 5-HT2, también aumentan en plasma las concentraciones de ACTH, prolactina y hormona de crecimiento. La reacción neuroendocrina en humanos, al agonista no selectivo del receptor serotoninérgico m-CPP (m-clorofenilpiperazina), o a L-triptófano, ha sido utilizada clínicamente para evaluar el funcionamiento del sistema central serotoninérgico en pacientes con trastornos psiquiátricos.     La investigación en gatos, ha implicado a la serotonina en el sueño y en estados de activación (arousal). Las neuronas serotoninérgicas en el núcleo de Raphe dorsal muestran un cambio dramático en la actividad a lo largo del ciclo de sueño-vigilia-activación. Bajo condiciones de vigilia tranquila, las neuronas serotoninérgicas exhiben una actividad lenta, imitando a un reloj, la cuál muestra una disminución gradual conforme el animal va volviéndose somnoliento y entra en el sueño de ondas lentas. Un decremento en la regularidad del disparo acompaña esto, sobre todo disminución de la actividad neuronal. Durante el sueño REM, (movimientos rápidos de ojos), la actividad de estas neuronas cesa. En respuesta al estimulo activado, la tasa de disparo de estas neuronas serotoninérgicas aumenta. Un estímulo auditivo (golpe) o visual (destello), produce una excitación de las neuronas serotoninérgicas del Raphé dorsal, seguida por una inhibición. Sin embargo, exponiendo un gato a estresores ambientales como un sonido fuerte o la visión de un perro, aunque produce una activación simpática fuerte y una reacción conductual típica, no altera la tasa de disparo de estas neuronas serotoninérgicas. Ya que la actividad tónica de neuronas serotoninérgicas parece variar de forma general en asociación con un estado conductual y no asociado con ninguna reacción conductual específica, Jacobs y colaboradores han propuesto que el papel de las neuronas centrales serotoninérgicas es coordinar la actividad del sistema nervioso, fijar el tono de actividad en conjunción con el nivel de activación del organismo.     La serotonina también parece estar implicada en la regulación de ritmos circadianos. El núcleo supraquiasmático del hipotálamo genera ciclos electrofisiológicos y metabólicos que repite aproximadamente cada 24 horas. Generalmente, este ritmo esta sincronizado al fotoperiodo del ambiente, también de alrededor de 24 horas. Ha sido postulada una contribución serotoninérgica a la regulación del ritmo circadiano porque el quiasmático recibe una inervación serotoninérgica muy densa del núcleo de Raphé desde el cerebro medio. Muy poco se conoce, no obstante, sobre la función de esta densa entrada serotoninérgica. Las lesiones de neuronas serotoninérgicas en animales de laboratorio han sido presentadas por algunos investigadores, pero no por todos, para romper los ritmos locomotores o que resultan en la pérdida del ritmo diario de corticosterona. Cuando se aísla in vitro, el quiasmático continua produciendo ritmos en el metabolismo de 24 horas, secretando vasopresina y realizando actividad eléctrica espontánea, indicando que las funciones conservadas de tiempo circadiano o actividad de establecedor del ritmo son características endógenas del quiasmático. El agonista no selectivo de 5-HT, quipazina se ha mostrado que reajusta o traslada el ritmo de la actividad eléctrica espontánea de células simples registradas extracelularmente en el quiasmático aislado en partes de cerebro. Estos resultados sugieren que el establecedor de ritmo circadiano del quiasmático o reloj es modulado por estimulación de los receptores serotoninérgicos en el mismo y que las proyecciones serotoninérgicas al quiasmático pueden modular la fase del quiasmático en animales intactos.     La investigación neuroquímica, se ha focalizado en cómo afecta la alimentación a las concentraciones de triptófano en el cerebro y en la síntesis y disponibilidad de serotonina, mientras que la investigación farmacológica ha estado basada en el control del apetito por medio de medicamentos serotoninérgicos. La administración de agonistas serotoninérgicos no selectivos indirectos, como la fenfluramina, cuyo trabajo es liberar serotonina, o 5-hidroxitriptófano, un precursor de síntesis de serotonina, en ratas de laboratorio, disminuye el apetito. De estos datos, se ha inferido que la serotonina inhibe la toma de comida. Los agonistas serotoninérgicos activando los receptores postsinápticos 5-HT1C y 5-HT1B también disminuyen el apetito. Los inhibidores selectivos de recogida de serotonina tienen efectos anoréxicos, también presumiblemente por acciones fisiológicas de intensificación de serotonina endógena. Por contraste, las dosis pequeñas de agonistas selectivos de 5-HT1A aumenta la toma de comida en ratas. El aumento de consumición de comida, puede ser debido a actividad agonista de autorreceptores serotoninérgicos en el núcleo de Raphé. La activación de receptores somatodendríticos 5-HT1A podría esperarse que inhiba el disparo neuronal serotoninérgico y la liberación de serotonina. Los efectos hipofágicos de la fenfluramina o agonistas de 5-HT1 son más pronunciados en ratas hembras, un efecto de potencial relevancia para los trastornos de la alimentación en humanos, como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, que tienen una mayor tasa de incidencia en mujeres jóvenes que en hombres jóvenes.     El papel de la serotonina (5-HT) en el SNC está completamente ligado al de la NA, ya que interviene en la regulación de la vigilancia, en el proceso activo del sueño, la atención, en los procesos motivacionales y en la regulación de los estados de ánimo. Por otra parte, no debemos olvidar que el control de entrada del dolor parece depender de la liberación de serotonina, que facilita la producción de endomorfinas medulares.     Todo este enorme papel se realiza fundamentalmente a través de una localización sucesiva de estructuras, los núcleos del Raphe. Las proyecciones de estos núcleos a través del fascículo medio del telencéfalo suelen ser inhibitorias, de ahí que el papel regulador de la actividad de las catecolaminas sea inseparable del de la serotonina, hasta tal punto que para describir las áreas catecolaminérgicas del tronco encefálico se utiliza la terminología A y, por ejemplo, el locus ceruleus es la estructura A-6. Pues bien, para los distintos núcleos serotoninérgicos se emplea la terminología B, y así llamamos B1 al núcleo del Raphe pálido, B2 al Raphe oscuro y B3 al Raphe magnus, como núcleos bulbares que se caracterizan por las proyecciones descendentes y, por tanto, medulares coincidiendo con las estructuras A1 y A2 noradrenérgicas. Los núcleos B4, B5 y B6 son los núcleos pontinos del Raphe. Los grandes núcleos B7, B8 y B9, que son los núcleos dorsal y medianos del Raphe, son las estructuras más rostrales, y desde ellos se ofrecen las proyecciones serotoninérgicas ascendentes hacia el hipotálamo, el tálamo, los núcleos grises basales, el sistema límbico y la corteza frontal.     La destrucción de los núcleos del Raphe, o la administración de una sustancia como la dihidroxitriptamina, conduce a un incremento de la actividad nerviosa. Sin embargo, también hay una serie de situaciones en las que la serotonina en lugar de inhibir, excita, demostrándose esta acción con los efectos activadores autónomos y motores, y no olvidemos los efectos alucinógenos de los propios agonistas de la serotonina que, mediante una actuación sobre los receptores presinápticos, ofrecen una consecuencia de hiperactividad típica de las alucinaciones táctiles y visuales.     El rol de la Serotonina en la regulación del afecto se desarrolló a partir de las hipótesis de Van Praag. La disminución indolamínica sería responsable de la sintomatología depresiva. Avala esta teoría el hecho de que una dieta libre de Triptofano a las 5 horas de la ingesta y coincidiendo con el pico plasmático más bajo de este aminoácido,
produce un estado depresivo moderado en voluntarios sanos. En pacientes con depresión se constata disminución del triptofano libre plasmático con triptofano total normal. El cociente triptófano/aminoácidos neutros competitivos (tirosina, fenilalanina, leucina, isoleucina, valina) se halla generalmente disminuido. La disminución de la transmisión serotoninérgica en estados depresivos es avalada por la disminución del ácido 5-Hidroxi-indolacético en líquido cefalorraquídeo. En estados depresivos la recaptura de Serotonina está disminuida debido a la disminución de la Vmax*. Estudios recientes han determinado que la depleción plasmática de triptofano causa recaída transitoria de los síntomas depresivos en 67% de pacientes deprimidos tratados con ISRS, pero en menos del 25% de pacientes tratados con Desimipramina, este aspecto adquiere importancia para el abordaje de pacientes deprimidos que no responden al tratamiento con ISRS.
    Como se señaló antes, la mayoría de neuronas serotoninérgicas tienen su soma en los núcleos del rafé, de allí emiten proyecciones dendríticas y axónicas al cerebro medio, cerebro externo, médula y tallo cerebral. Las neuronas corticales, hipotalámicas, talámicas, estriadas, amigdalinas, hipocampales, tegmentarias y mamilares son también inervadas por eferencias de neuronas serotoninérgicas. A los núcleos del rafé llegan aferencias de la corteza prefrontal, médula, cerebelo, hipotálamo lateral y cerebro antero-basal. La vía serotoninérgica se asocia a las proyecciones de las vías catecolaminérgicas, encefalinérgicas y neuropeptídicas, formando una imbricada red neurohistológica responsable del procesamiento de toda la información que llega y es emitida por el sistema nervioso central.     La Serotonina tiene efecto modulador general e inhibidor de la conducta, influye sobre casi todas las funciones cerebrales, inhibiendo en forma directa o por estimulación del GABA. De este modo regula la timia, el sueño, actividad sexual, apetito, ritmos circadianos, funciones neuroendocrinas, temperatura corporal, dolor, actividad motora y funciones cognitivas:

  • Regulación  del sueño: La Serotonina es el mediador responsable de las fases III y IV del sueño lento. El ritmo sueño vigilia esta regulado por el balance adrenérgico-serotoninérgico, y la disminución de la latencia REM, característica de los estados depresivos es debida a un desbalance serotoninérgico-colinérgico.
  • Regulación de la actividad sexual: La Serotonina presenta un efecto inhibitorio sobre la liberación hipotalámica de gonadotrofinas con la consecuente disminución de la respuesta sexual normal. La disminución farmacológica de la Serotonina directa o por competitividad aminérgica facilita la conducta sexual.
  • Regulación de las funciones neuroendocrinas: La Serotonina es uno de los principales neurotransmisores del núcleo supraquiasmático hipotalámico del cual depende la sincronización de los ritmos circadianos endógenos de todo el organismo. Influye también en la regulación inhibitoria o estimuladora de los factores peptidérgicos de los ejes hipotálamo-hipófiso-periféricos.
  • Regulación termo-nociceptiva: La Serotonina produce un efecto dual sobre la termia según sea el receptor estimulado. El 5TH1 produce hipotermia y el 5HT2 hipertermia. En el sueño de ondas lentas se produce el pico mínimo de temperatura coincidente con la aparición del pico máximo de secreción de hormona del crecimiento. La Serotonina es un neuromodulador nociceptivo importante. Los agonistas producen analgesia en animales de laboratorio, siendo bien conocido el efecto antálgico de los antidepresivos tricíclicos.

    También adquiere cada vez más importancia el estudio del involucramiento de la neurotransmisión serotoninérgica en la regulación de la ansiedad. El desbalance indolamínico y su repercusión sobre los receptores específicos parece hallarse involucrado en todos los cuadros patológicos cuyo substrato es la ansiedad. Con este propósito, Griebel (1995) revisó más de 1300 experimentos realizados a lo largo de 30 años de investigación, los cuales proporcionan evidencia de que:     Los resultados obtenidos en modelos de ansiedad con drogas estimulantes, muestran un incremento de la reactividad emocional en los animales. Ningún modelo antiansiedad categorizado es selectivamente sensitivo a los efectos de las drogas dirigidas contra los receptores 5HT1a, 5HT2a o 5HT2c; los efectos ansiolíticos de los antagonistas de los receptores 5HT3 en gran parte son revelados por modelos basados en conductas espontáneas. Tomando todas estas observaciones en conjunto, Griebel llega a la conclusión de que los diferentes mecanismos serotoninérgicos, mediados por diferentes subtipos de receptores, se hallan involucrados en la génesis de la ansiedad.     La Serotonina aumenta la liberación de ACTH, Hormona del crecimiento y Prolactina; inhibe a las hormonas Folículoestimulante y Luteinizante, puede inhibir o liberar Hormona estimulante de los melanocitos, y es precursor de la Melatonina.
    Estudios recientes han encontrado una disminución de la respuesta de la Prolactina a la Fenfluramina, lo cual se ha asociado con suicidio en pacientes con depresión mayor y trastornos de la personalidad, este aspecto se ha utilizado como marcador biológico en depresión, trastorno limítrofe y otros trastornos de la personalidad.     Los esfuerzos para desarrollar marcadores para identificar a las personas con riesgo de depresión han sido fructíferos. La depleción del Triptofano disminuye la Serotonina cerebral y causa síntomas depresivos en hombres jóvenes saludables con riesgo genético para depresión y en pacientes deprimidos tratados con algunos antidepresivos. Otros estudios aportan evidencia de una disfunción serotoninérgica, determinada por mediación del ácido 5-hidroxiindolacético en líquido cefalorraquídeo, tanto en la automutilación como en los intentos suicidas.

Alteraciones serotoninérgicas en diversas patologías

1. Serotonina en estados depresivos     Numerosas teorías intentan dar una explicación biológica de los fenómenos depresivos, , . La más antigua es la clásica hipofunción noradrenérgica; algo posterior es la de la hipofunción indolamínica, , y más recientes son las hipótesis de la sensibilización del receptor y la de la desregulación circadiana. Finalmente se publica la teoría hipercolinérgica.     En el estado actual de nuestros conocimientos, la alteración cuanti-cualitativa de la Serotonina y su unión a receptores específicos corroboran la hipótesis indolamínica, de modificación del receptor y de alteración circadiana, pudiendo involucrar además las otras teorías por desbalance global.     Avalan la teoría serotoninérgica las siguientes pruebas clínicas y experimentales: * La disminución del triptofano plasmático en pacientes depresivos.
* La disminución del ácido 5-hidroxi-indolacético en líquido cefalorraquídeo de parasuicidas y pacientes depresivos con hostilidad manifiesta o larvada. * El aumento de la unión de los receptores 5HT2 en plaquetas de pacientes depresivos no medicados.
* La disminución de la unión a la imipramina tritiada en el suero de pacientes depresivos. * La disminución de la respuesta hipotermizante a la ipsapirona en animales de laboratorio medicados con antidepresivos. * La aparición de síntomas de depresión por depleción experimental de triptofano dietario. * La anulación de la respuesta normal de las siguientes pruebas neuroendocrinas en humanos:  Triptofano y/o Fenfluramina/Prolactina; y  Triptofano y/o Fenfluramina/Hormona del crecimiento.

    La prueba más categórica y fácil de reproducir que demuestra la participación de la Serotonina en cuadros depresivos es la de depleción dietaria de Triptofano estandarizada por Charney: voluntarios sanos son sometidos a dieta específica sin triptofano por 48 horas, luego de lo cual se les da a ingerir una bebida aminoacídica compuesta por los 18 aminoácidos restantes. Hay disminución significativa de Triptofano plasmático entre los 180 y 300 minutos, lográndose aumento del punteo de la escala de Hamilton (aparición o agravamiento de la sintomatología depresiva). En esta población se verifica además aumento de la sensibilidad al dolor, aumento del sueño REM, alteración en las pruebas neuroendocrinas, disminución del Ácido 5-Hidroxi-indolacético en líquido cefalorraquídeo con 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol y ácido homovanilico plasmáticos normales. Esto puede explicar las variaciones circadianas descritas en la depresión. Existe además un ritmo secretorio circanual con disminución del contenido total de serotonina en invierno, lo cual podría estar implicado en depresiones cíclicas recurrentes y otros cuadros estacionales. Los principales receptores involucrados son el 5HT1a, 5HT1c y 5HT2.

La normalización terapéutica de la depresión indolaminérgica puede obtenerse por varios mecanismos:

1. Utilización de precursores: triptofano y 5-Hidroxitriptofano, en dosis muy variables y personalizadas, recordando que su administración debe realizarse lejos de las comidas para evitar la competencia aminoacídica que disminuiría la absorción del triptofano. 2. La utilización de liberadores, como la fenfluramina, cuyo poder adictivo la convierte en droga de riesgo, dismnuyendo la posibilidad de uso terapéutico.
3. Los clásicos inhibidores inespecíficos de la recaptura, antidepresivos tricíclicos donde sobresale la Clorimipramina, de efectiva acción no sólo antidepresiva sino ansiolítica, antifóbica, antiobsesiva y anticompulsiva.
4. Los nuevos inhibidores específicos de la recaptura de Serotonina, con menor período de latencia, mejor tolerancia y ausencia de efectos anticolinérgicos.

    En pacientes con depresión unipolar se ha observado que el transportador de Serotonina medido en plaquetas se encuentra reducido. En la depresión mayor también se ha apreciado reducción de los niveles del transportador de Noradrenalina en el locus coeruleus medido con fijación de 3[H]nisoxetina. En la población caucásica británica se ha observado correlación significativa entre depresión bipolar y polimorfismo VNTR del intrón 2 del gen que expresa el transportador para Serotonina.

Serotonina en estados «por ansiedad»
    Los estudios sobre la participación de la Serotonina en estados ansiosos surgen a partir del uso del agonista M-clorofenilpiperazina. Esta molécula derivada de la Trazodona actúa selectivamente sobre los receptores 5HT1c, 5HT2 y 5HT3. En su uso experimental se corroboran:

1. Ansiogénesis. 2. Insomnio, disminución del tiempo total y de la eficiencia del sueño lento y de REM, con aumento de la etapa I. 3. Hipertermia y náuseas. 4. Hipernoradrenergia.
5. Aumento de cortisol, Hormona adrenocorticotrófica, prolactina y hormona del crecimiento plasmáticos.

    De esto se deduce que los cuadros clínicos cuyo sustrato es la ansiedad correlacionarían con alteraciones cuanti o cualitativas de los receptores postsinápticos 5HT1c, 5HT2 y 5HT3. También podría involucrarse un desbalance del autoreceptor presináptico 5HT1a.

Se comportan como ansiolíticos:

1. Los agonistas 5HT1a (Buspirona, Ipsapirona, Flexinoxan y otros). El agonismo de este receptor le añade propiedades neuroprotectoras. 2. Los antagonistas selectivos 5HT2/1c (Ritanserina, Ciproheptadina, Pizotifen, Ketanserina, Risperidona y otros). Tienen efecto 5HT2 inespecífico la Clorpromazina, la Mianserina y la fentolamina. El bloqueo de este receptor añade a su efecto ansiolítico acciones antidepresivas. 3. Los antagonistas selectivos 5HT3 (Ondansetrón, Granisetrón, Tropisetrón, Zacopride, Ampirtolina, Sertindol y otros). Tienen efecto anti 5HT3 menos específico la Clozapina, la loxapina y probablemente la Clorpromazina. El bloqueo de este receptor añade a su efecto ansiolítico acciones antipsicóticas y antieméticas. 4. Los inhibidores de la recaptura de Serotonina, desde los clásicos tricíclicos Clorimipramina y Amitriptilina, hasta los nuevos inhibidores selectivos de la recaptura de Serotonina cuyo efecto ansiolítico es logrado en menos tiempo y con menor dosis que el efecto antidepresivo.

    La elección terapéutica debe particularizarse en cada entidad nosológica que conforman los estados ansiosos. Frente a un trastorno de ansiedad generalizada los agonistas 5HT1a son tan eficaces como las benzodiacepinas pero carecen de utilidad frente a crisis de pánico. Los inhibidores selectivos de la recaptura de Serotonina no son de utilidad. Para algunos autores, el trastornos de ansiedad generalizada sería una enfermedad específica del receptor 5HT1a.
    Las monofobias, en cambio, responden a los inhibidores selectivos de la recaptura de Serotonina, siendo particularmente útil la Fluvoxamina para el tratamiento de la fobia social.     En las crisis de pánico es tratamiento de elección la Clorimipramina, en dosis inferior a la antidepresiva para controlar la intensidad y frecuencia de las crisis. También son útiles los inhibidores selectivos de la recaptura de Serotonina (Fluoxetina, Fluvoxamina) disminuyendo especialmente las frecuencias de las crisis, y el componente cognitivo emocional de la ansiedad anticipatoria.     En los trastornos obsesivo-compulsivos actúa la Clorimipramina, requiriendo mayor dosis y mayor tiempo de latencia que para su efecto antidepresivo. También son de utilidad los inhibidores selectivos de la recaptura de Serotonina (Sertralina, Fluvoxamina, Fluoxetina y Citalopram) y los agonistas 5HT3. El 40-50% de los pacientes obsesivo-compulsivos no responden al tratamiento exclusivamente biológico, y los que responden lo hacen sólo en forma parcial.

Serotonina en estados psicóticos     Numerosas teorías intentan una explicación biológica de los fenómenos psicóticos. La más clásica es la teoría de la alteración dopaminérgica: hiperdopaminergia absoluta o relativa (hipersensibilidad D2) en esquizofrenia tipo I; hipodopaminergia absoluta o relativa (hiposensibilidad D1 o D2) en esquizofrenia tipo II, , . Las investigaciones más recientes suponen la participación de péptidos cerebrales, opioides y/o prostaglandinas.     La teoría serotoninérgica contempla una alteración cuantitativa a nivel del receptor, y otra cualitativa con la producción de compuestos metilados derivados de la Serotonina (hipermetilación o hipodesmetilación), , . La teoría serotoninérgica de la esquizofrenia se basa en los tres siguientes hechos:

1. Acción psicótica del LSD y compuestos relacionados vinculada al receptor 5HT3. 2. Acción antipsicótica de los neurolépticos atípicos (Clozapina y compuestos relacionados), por antagonismo 5HT2. 3. Acción antipsicótica de los antagonistas 5HT3 (Zacopride y granisetrón).

Avalan la teoría serotoninérgica las siguientes pruebas clínicas y experimentales:

1. La producción de psicosis experimentales con indolaminas metiladas (LSD, mezcalina). 2. El empeoramiento de las psicosis endógenas con Triptofano o substancias metilantes. 3. El aumento de la sintomatología productiva en esquizofrenia crónica por administración de M-clorofenilpiperazina.

    La teoría de la transmetilación merece un espacio especial dada su vigencia a través de los años. Basados por un lado, en las psicosis experimentales por tóxicos como la psilocibina y la mezcalina, y por otro en su semejanza estructural con neurotransmisores como la Dopamina y la Noradrenalina, se postuló la posibilidad de la producción “endógena” de substancias psicodislépticas. La adición de grupos metilo a este neurotransmisor les confería la capacidad de inducir síntomas psicóticos en individuos predispuestos. De ahí que se postule en las psicosis endógenas una alteración en las reacciones de transmetilación, muy extendidas en todo el organismo. En base a esto fue posible aislar en orina de pacientes varios compuestos entre los que se destacan: la dimetoxifeniletilamina, derivado metilado de la Dopamina; la bufotenina y O-metilbufotenina, ambos productos de la metilación de la Serotonina; y un derivado metilado de la Triptamina, la N-N-dimetiltriptamina. Todos ellos han sido extensamente investigados, particularmente por el grupo de Ciprian Ollivier en los últimos años y, sobre todo en el caso de los indoles metilados, se encuentra una correlación entre los niveles de excreción urinaria de estos compuestos y la sintomatología psicótica, particularmente la de tipo desperceptual.     La clásica terapéutica antipsicótica se basa en el bloqueo dopaminérgico (D2) logrado con los neurolépticos tradicionales, con evidente acción sobre los síntomas positivos, pero escasa o nula sobre los negativos. A partir de la aparición de la Clozapina, primer antipsicótico atípico con acción predominantemente antagónica sobre los receptores 5HT2, se abre una nueva perspectiva en el tratamiento de la esquizofrenia. Se logra un efecto resocializante, antiagresivo, antiautístico, sin dejar de lado el efecto antidelirante y alucinolítico, y con escasa producción de efectos extrapiramidales. Este fármaco bloquea los receptores D2 mesolímbicos sólo en un 20%, mientras que lo hace en el 90% de los 5HT2.     En los cuadros psicóticos en los cuales predomina el componente disperceptivo, tienen su indicación específica los antagonistas 5HT3 (Ondansetrón, Granisetrón y otros). Añaden a su efecto alucinolítico una acción antidepresiva leve, y una acción neuroprotectora sobre la esfera afectiva y cognitiva.

Serotonina en otros estados patológicos del sistema nervioso central

1. En los mecanismos fisiopatológicos de la agresividad se detecta un compromiso serotoninérgico franco. La disminución del Ácido 5-Hidroxi-indolacético en líquido cefalorraquídeo es un marcador de hostilidad auto o heteroinducida, hallándose presente en parasuicidas y agresores. Es un marcador del bajo control de los impulsos. Aún así, la terapéutica de estos cuadros excede los alcances de drogas con acción sobre el metabolito de la Serotonina. 2. En los mecanismos fisiológicos de la alimentación se hallan involucrados los receptores 5HT1a (hiperfagia) y los receptores postsinápticos 5HT1c/2 (anorexia). La Serotonina es la responsable de la modulación inhibitoria del consumo de hidratos de carbono. Por lo tanto el Triptófano, la Fenffluramina y los inhibidores selectivos de la recaptura de Serotonina son útiles en el tratamiento de la bulimia y otros trastornos de la alimentación. La Fluoxetina ha mostrado una excelente eficacia terapéutica en la interrupción de las compulsiones alimenticias.
3. En las toxicomanías y el alcoholismo están involucrados los receptores 5 HT2. El Alcohol y la Cocaína son agonistas del mismo, y la Ritanserina revierte la preferencia experimental a estas drogas. También puede utilizarse en estas patologías el efecto anticompulsivo de los agonistas 5HT3. 4. En la migraña se utiliza terapéuticamente el Sumatriptán, agonista 5HT1d, que muestra su efectividad en las crisis agudas, pero carece de efecto profiláctico.

INTRODUCCIÓN

El término droga de síntesis se refiere a un conjunto de sustancias psicoestimulantes, en su mayoría derivadas de anfetaminas, asociadas a la cultura del bakalao y los bares de copas. Las drogas de síntesis se presentan habitualmente en forma de comprimidos con colores, imágenes o logotipos llamativos y se las denomina vulgarmente “pastillas”. Erróneamente se ha empleado el término de “droga de diseño“, pero éste debe desecharse, ya que la palabra diseño implica “moda”, y puede aportar prestigio a estos psicoestimulantes tan peligrosos.

La historia de las drogas de síntesis comienza hacia los años sesenta con la recuperación de la síntesis del MDMA (3,4-metilendioximetanfetamina).

Esta sustancia había sido descubierta en 1912 y patentada en 1914 por la compañía Merck como vasoconstrictora (según otros como anorexígeno), pero nunca llegó a comercializarse. En los sesenta comienza a usarse como droga psicoactiva y en los setenta aparecen los primeros estudios sobre sus efectos. El perfil actual de utilización de drogas de síntesis parece iniciarse en 1985 o 1986 en Ibiza. Desde este momento su uso se ha asociado a fiestas y músicas electrónicas de tipo Acid, Techno, Dance… Parece ser que, después de un período de popularización asociado a la llamada “Ruta del bakalao”, el número de consumidores se ha estabilizado en los últimos años.

En la actualidad, el uso de drogas, no constituye simplemente un comportamiento marginal, sino que es uno de los elementos que articulan la identidad sociocultural de muchos jóvenes.

Los datos recogidos en la “Encuesta sobre drogas a la población escolar”, elaborada por el Observatorio Español sobre Drogas, corroboran el problema social que supone el consumo de estas sustancias. Así, un 5,7% de los jóvenes españoles entre 14-18 años, afirman haber probado “alguna vez” el éxtasis, un 4,6% afirman haberlo hecho en el “último año” y un 2,5%, en el “último mes”. El consumo es más frecuente en varones y la edad de inicio es en torno a los 15 años. Por otra parte, el 2,9% de los estudiantes declaran que, todos o la mayoría de sus amigos, han consumido éxtasis u otra droga de diseño.

Las pastillas se consumen los fines de semana en ambientes festivos y en compañía de amigos. Lo más frecuente es tomar una o más pastillas por noche, hasta el punto que un 25% de los usuarios toman más de 4 pastillas, y simultanearlas con cannabis, alcohol y tabaco. Menos frecuentemente se asocian a cocaína, otras anfetaminas y algo menos a alucinógenos. Esto supone un gran riesgo sanitario que, en muchas ocasiones, es desconocido para los jóvenes.

Los razones por las cuáles los jóvenes justifican el consumo de droga de síntesis son para divertirse (41% de los casos), para experimentar nuevas sensaciones (en el 21,8%) o para bailar (en el 19,6%,).

En general, el creciente éxito de estas sustancias radica en:

  • su presentación atractiva y cómodo uso. Muchos usuarios ni siquiera consideran que el éxtasis sea una droga.
  • la creencia generalizada de su inocuidad.
  • el efecto que produce de autoconfianza, estado de alerta, aumento de la resistencia, mejor rendimiento físico y efecto anorexígeno.
  • la duración de su efecto estimulante sobre el Sistema Nervioso Central, que es más prolongado que el de la cocaína.
  • su relativamente bajo costo y fácil disponibilidad.

¿Qué son en realidad estas drogas y qué efectos producen?

Las drogas de diseño son sustancias químicas de síntesis, con mayor potencia y rapidez de acción que los alcaloides naturales, cuyos efectos mimetizan parcialmente. Su elaboración es sencilla, en laboratorios mínimamente equipados, y no necesitan grandes redes de distribución. En muchos casos no son más que principios activos abandonados por la industria farmacéutica por su falta de interés y redescubiertos como sustancias de abuso.

Algunas de ellas poseen un alto poder adictivo, es decir, generan tolerancia y dependencia. Se ha comprobado que en pocos meses el individuo puede pasar de tomar 1 pastilla por noche a incluso 6-8, aspecto que favorece los cuadros de intoxicación. No se ha observado que produzcan dependencia física, ya que su consumo se asocia sólo a fines de semana y dicha dependencia requiere un consumo más habitual. El síndrome de abstinencia es muy leve.

En términos generales, los efectos de todas estas sustancias son similares y directamente relacionados con la dosis, frecuencia del uso y vía de administración. Los sujetos consumidores relatan:

  1. Efectos psíquicos.
    • Cambios conductuales como euforia, elevación de la autoestima y desinhibición. Puede producirse confusión, ansiedad o agresividad. La depresión que sobreviene tras su retirada puede ser importante y causar claras inclinaciones suicidas.
    • Efectos alucinógenos leves o, como en el caso del MDMA, nulos. Pueden producir alteraciones del color o de la textura, pero no da lugar a la visión de objetos irreales.
    • con relación a sus efectos afrodisiacos existe gran controversia, ya que si bien para algunos autores existe dicho efecto, otros incluso postulan que puede producir dificultad para conseguir la erección y la eyaculación.
  2. Efectos autonómicos. Los derivados anfetamínicos de síntesis tienen los mismos efectos simpaticomiméticos que las anfetaminas y suelen dar lugar a una hiperhidrosis, visión borrosa, anorexia y elevación de la presión arterial y taquicardia. Sin embargo, todos estos efectos presentan grandes variaciones interpersonales.

TIPOS DE DROGAS DE SÍNTESIS

La OMS agrupa las drogas de síntesis, según su estructura química, en los siguientes grupos:

CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS DE SÍNTESIS
Derivados anfetamínicos
  • Metanfetamina (“speed” o “ice” o “hielo”)
  • 2,4,5-trimetoxianfetamina (TMA-2)
  • Para-metoxianfetamina (PMA o “droga de la muerte”)
  • 4-metil-2,5-dimetoxianfetamina (DOM, STP de serenidad, tranquilidad y paz)
  • 3,4-metilenodioxianfetamina (MDA, “píldora del amor”)
  • 3,4-metilenodioximetamfetamina (MDMA, “éxtasis”, “Adán”, “XTC”)
  • 3,4-metilenodioxietilanfetamina (MDEA, “Eva”)
  • Derivados vegetales: “Éxtasis vegetal”
Análogos del fentanilo
  • Alfa-metilfentanilo (China White)
  • 3-metilfentanilo (3-MF)
Análogos de la meperidina
  • 1-metil-4-fenil-4-propionoxipiperidina (MPPP o “heroína sintética”)
  • 1metil1,4 fenil 1,2,3,6 tetrahidropiridina (MPTP)
  • 1-feniletil-4-fenil-4-acetoxipiperidina (PEPAP)
Análogos de fenciclidina
  • Fenciclidina (PCP o “polvo de angel”)
  • Ketamina
  • N,N-dimetiltriptamina (DMT o “viaje del ejecutivo”)
Aminorex y análogos
  • Aminorex
  • 4-metilaminorex

Sin embargo, en muchas ocasiones, el término “éxtasis” engloba a todo el grupo de estas sustancias psicoactivas.

Debido al gran auge de estas sustancias, a su fácil síntesis y al vacío legal que existe ante la comercialización de nuevos productos, se consumen otros muchos grupos de drogas de síntesis que no se recogen en la tabla anterior. Tal es el caso de Poppers y del MBDB o nuevo éxtasis.

RIESGOS ASOCIADOS AL EMPLEO DE ESTAS SUSTANCIAS

La sobredosificación con estas sustancias produce una situación que puede ser muy grave. Se trata de un cuadro de naturaleza simpática caracterizado por ansiedad, agitación, náuseas, temblores, rigidez muscular, tensión en las mandíbulas, hiperhidrosis y midriasis. En casos graves se produce taquicardia, hipertensión, hipertermia y colapso vascular. La hipertermia es a veces tan intensa que se han descrito casos de muertes por deshidratación. También se han producido convulsiones, arritmias, hemorragias cerebrales secundarias a la hipertensión, rabdomiolisis, coagulación intravascular diseminada (CID), insuficiencia renal, necrosis hepática y coma. Los efectos tóxicos aumentan en presencia de alcohol o con el uso simultáneo de IMAOs.

Un aspecto fundamental en la génesis del cuadro de sobredosificación, es la composición o naturaleza impredecible de la droga. Para reducir los costes de producción es frecuente que esté “adulterada” con cafeína, analgésicos, antidepresivos, efedrina, antibióticos…, que pueden multiplicar los daños causados al organismo.

Por otra parte, recientes experimentos en animales, ponen de manifiesto la destrucción de neuronas serotoninérgicas en diversas regiones del cerebro. Se postula que el consumo de estas drogas, origina a largo plazo alteraciones de naturaleza psiquiátrica tales como psicosis paranoide o esquizofrenia.

DROGAS DE SÍNTESIS MÁS CONOCIDAS

“Éxtasis”

El éxtasis o MDMA o Adán, XTC, X, E, “pastillas”, “pastis”, “pirulas”, es la 3,4-metilendioximetanfetamina. Es la droga de síntesis que ha incrementado su consumo más que ninguna otra en la década de los noventa.

Se presenta en pastillas que no superan el tamaño de una aspirina, aunque también puede distribuirse en polvo, generalmente de color rosáceo, blanco, amarillo o azul.

Es activo en humanos a partir de los 75 a 100 mg (1mg/Kg de peso), y comienza a producir efectos en menos de media hora, la mayoría de los cuáles desaparecen entre las cuatro y seis horas, según la tolerancia. Pueden adquirirse por un precio comprendido entre 6-24 euros.

Sus consumidores pretenden facilitar la comunicación y las relaciones personales y conseguir una sensación de euforia, disminuyendo el cansancio, el hambre o la sed.

Cuando se consume éxtasis, no se puede beber alcohol, ya que puede desencadenar un cuadro conocido como “golpe de calor”, con alto riesgo de deshidratación. Se han registrado casos, en los que el consumidor sufre taquicardia, mareos, vómitos, calambres, nerviosismo, e incluso paranoia. Para reducir el riesgo de padecer este síndrome, sólo deben ingerir agua.

Además, como consecuencia de su consumo pueden persistir una serie de efectos residuales, tales como insomnio, agotamiento, depresión, irritabilidad, cefalea y dolores musculares, que desaparecen tras ingerir una nueva dosis.

“Eva”

Existen otros derivados anfetamínicos cuya estructura química está estrechamente relacionada con la del MDMA. Entre ellos, cabe destacar la 3,4-metilenodioxietilanfetamina (MDEA o Eva) que se caracteriza por poseer una actividad psicotrópica similar a la MDMA, si bien sus efectos ocurren mas rápidamente y son de duración mas corta.

En cuanto a sus efectos tóxicos, también produce neurotoxicidad sobre el sistema serotoninérgico y, en lo que se refiere a la temperatura corporal, induce hipertermia.

Se consume en pastillas que por una cara suelen llevar grabada la palabra “Eva” y, por otra, la dosis activa (unos 130 mg). Su precio es similar al del éxtasis, vendiéndose como si lo fuera en muchas ocasiones. Es la que menos altera la percepción de su consumidor, pero la que más estimula el sistema nervioso central. Asimismo, es la más parecida a la anfetamina y la que menos presenta efectos secundarios.

“Píldora del amor”

El MDA o píldora del amor se sintetizó en Alemania en 1910 y combina los efectos de la anfetamina y la mescalina. Parece mostrar mayores efectos alucinógenos y una toxicidad superior al éxtasis. Con su consumo se pretende producir euforia y aumentar la sociabilidad. Tiene fama de ser afrodisíaca, a lo que debe su nombre, aunque este efecto nunca ha sido comprobado científicamente. Se presenta en cápsulas de 200-300 mg., y su vía de administración es oral. El efecto tiene lugar a los 30-60 minutos de la ingestión y dura entre 6 y 10 horas.

Dosis superiores a los 300 mg, pueden producir midriasis, hiperactividad, aumento de la salivación, piloerección y, en casos graves, rigidez, convulsiones, fallo respiratorio y muerte

“Speed”

El speed es el Clorhidrato de Metanfetamina, un derivado químico de la feniletilamina (anfetamina). Además de Speed, la metanfetamina es conocida frecuentemente como “hielo”, “shabu “,”meth” o “chalk”.

La metanfetamina es un polvo blanco, cristalino, sin olor, y con sabor amargo que se disuelve fácilmente en agua o licor. Esta sustancia se puede encontrar en muchas formas diferentes, pudiendo ser fumada, inhalada, ingerida o inyectada.

Fue en la década de los 80, cuando “el hielo” comenzó a ser usado, por vía inhalada. El clorhidrato de D-metanfetamina (“cristal” o “hielo”) es la metanfetamina en forma de base libre y usualmente se consume fumado. Su creciente popularidad puede atribuirse a su rápida absorción, la cual produce efectos clínicos inmediatos, comparables a los producidos por la administración de sustancias por vía intravenosa. De este modo, los usuarios reportan los efectos más intensos en aproximadamente 30 minutos. El cristal, puede ser sintetizado por medios químicos de bajo costo y relativamente accesibles, utilizando el método de reducción de efedrina.

Si la droga es inhalada o se toma por vía oral, la sensación de euforia es menos intensa, que cuando se administra por vía intravenosa, sintiendo una intensa sensación llamada “flash”, que sólo dura unos pocos minutos y que se describe como un placer extremo.

Las dosis usadas por los usuarios como droga recreativa oscilan entre 0.15 y 0.56 mg/l.

La acción de la metanfetamina sobre el sistema nervioso central produce, como el resto de derivados anfetamínicos, sensación de euforia, disminuye la sensación de cansancio, incrementa la actividad física, mejora la capacidad de concentración, disminuye el apetito, incrementa el ritmo respiratorio y produce hipertermia. A pesar de estos efectos aparentemente beneficiosos, también existen los riesgos típicos de estas sustancias.

La metanfetamina provoca un incremento del gasto cardiaco, y de la presión arterial, pudiendo causar daño vascular irreversible en el cerebro.

Además, es característico el incremento súbito de la temperatura corporal, producido por la acción vasoconstrictora de la droga, que puede originar el clásico “golpe de calor”.

El abuso crónico puede dirigir al usuario a un comportamiento psicótico, caracterizado por paranoia intensa, alucinaciones visuales y auditivas, y rabia incontrolable que se puede transformarse en un comportamiento extremadamente violento. Producen un síndrome de abstinencia no muy evidente y que se caracteriza por depresión, agitación, fatiga, trastornos del sueño, apatía, confusión, irritabilidad, ansiedad, desorientación, agitación psicomotriz, mialgias, mioclonías, midriasis y tendencia a la autolisis.

“Polvo de Ángel”

La fenciclidina o polvo de angel o PCP, se comenzó a fabricar en los años 50 como anestésico intravenoso. A mediados de los años 60, se dejó de utilizar debido a que producía en los pacientes intervenidos agitación, estados de delirio y conductas irracionales. Se trata de un polvo blanco, cristalino, que se disuelve fácilmente en agua o alcohol. Tiene un sabor amargo distintivo y se puede mezclar con facilidad con colorantes. Se comercializa en forma de diversas clases de tabletas, cápsulas y polvos de colores. Por lo general se usa inhalada, fumada o ingerida. Para fumarla se suele aplicar a hojas de plantas, como menta, perejil, orégano o marihuana.

Los efectos del PCP en el cerebro inhiben la habilidad del usuario para concentrarse, pensar de manera lógica y articular. Ocurren cambios dramáticos en la percepción, los pensamientos y el estado de ánimo. Algunos usuarios experimentan una euforia de leve a intensa, mientras que otros se sienten amenazados por el miedo, la ansiedad o el pánico.

Las personas que usan PCP de forma crónica afirman que tienen pérdida de memoria, dificultad para hablar y pensar, depresión y pérdida de peso. Estos síntomas pueden persistir hasta un año después de dejar de usar PCP. También se han notificado trastornos emocionales. Puede interaccionar con otros depresores del sistema nervioso central, como el alcohol y las benzodiazepinas, pudiendo incluso poner en peligro la vida del paciente.

“Poppers”

Los Poppers son unas drogas recreativas compuestas por Nitrato de amilo, en la mayor parte de los casos, pero también por otros nitritos como nitrito de butilo o nitrito de isobutilo. Son líquidos incoloros e inodoros que se administran inhalados y que se presentan en botes de cristal. El Nitrato de amilo es una sustancia muy volátil e inflamatoria y nunca ha de ser ingerida porque puede ser mortal.

Esta droga produce estimulación y vasodilatación, efectos que se perciben muy rápidamente. A los pocos segundos de la inhalación, se produce una fuerte sensación de euforia, de ligereza, desinhibición sexual, etc. Los efectos desaparecen en seguida, produciéndose posterior depresión y agotamiento. Es muy usada por sus efectos durante el acto sexual, ya que incrementa el orgasmo y relaja los músculos de ano, no obstante también puede producir pérdida de la erección.

Los efectos adversos que se producen con esta sustancia son: enrojecimiento de la cara y cuello, cefalea, náuseas y vómitos, taquicardia e hipotensión ortostática. El popper crea tolerancia y una considerable dependencia física, lo cual unido a la breve duración de sus efectos buscados, lo convierte en una droga peligrosa, con un elevado riesgo de intoxicación por sobredosis.

“Éxtasis líquido”

En realidad el GHB (gamma-hidroxibutirato), aunque es conocido como éxtasis líquido, nada tiene que ver con el MDMA. Se trata de un metabolito fisiológico derivado del GABA, que se aisló investigando acerca de este neurotransmisor y que se encuentra en todos los tejidos del organismo, en especial en el cerebro. Es un líquido incoloro, inodoro y con un cierto sabor salado. Cuando se descubrió está sustancia, se le atribuyeron una serie de aplicaciones terapéuticas:

  • narcolepsia
  • tratamientos de drogodependencia (alcoholismo, adicción a la heroína y síndrome de abstinencia);
  • anestésico intravenoso;
  • ayuda al parto (disminuye el dolor y aumenta la dilatación del cuello del útero).

Los efectos que se han observado con el consumo de esta droga son relajación y somnolencia. Con dosis de 10 mg/ kg de peso produce hipotonía y anestesia. Si la dosis es de 20-30 mg/kg, el GHB produce adormecimiento y sueño y cuando alcanzan 50-70 mg/kg, puede desencadenar un estado hipnótico y causar bradicardia y bradipnea. Dosis más altas aumentan la depresión cardiopulmonar y comportan el riesgo de mioclonias y actividad epileptógena. El problema que radica en esta droga es que es líquida y la dosificación no es tan exacta como en el caso de las pastillas. Las sobredosificaciones son muy corrientes, pudiéndose llegar a estados de coma y muerte. Los efectos aparecen al cabo de cinco o diez minutos de la ingestión y habitualmente se prolongan de una hora y media a tres horas.

ÉXTASIS VEGETAL, UNA FALSA SEGURIDAD

Durante los últimos años, han aparecido en el mercado unos productos a base de plantas medicinales comercializados con fines lúdicos. Entre otros, cabe destacar aquellos conocidos como “éxtasis vegetal”. Según los fabricantes, se trata de productos estimulantes de origen natural carentes de efectos secundarios, por lo que se han considerado una alternativa “sana y segura” al éxtasis químico. Sin embargo, las sustancias que lo componen pueden resultar peligrosas y por tanto se debería tener precaución con su consumo.

El éxtasis vegetal son preparados de composición muy variable, constituidos por multitud de plantas y compuestos químicos. Se comercializa como comprimidos o cápsulas de atractivos colores, a un precio que ronda los 18 euros el envase de unos 10 comprimidos. Su venta se realiza a través de Internet, por correo o en Smart Shops, tiendas especializadas en la venta de productos estimulantes a base de plantas. Algunos de sus nombres comerciales más conocidos en España son Cloud 9, Herbal Bliss, Ritual Spirit, Herbal X, GWM, Rave Energy, Ultimate Xphoria.

Todos los preparados conocidos como éxtasis vegetal tienen en común la presencia en su composición de las siguientes plantas:

  • Plantas ricas en cafeína, como la nuez de cola, la guaraná o el té. La cantidad de cafeína presente en ellas oscila entre un 2 a un 6%.
  • Plantas con precursores anfetamínicos como la efedra, la bala o el cálamo aromático. La efedra y la bala contiene efedrina, una amina simpaticomimética muy similar a la noradrenalina. Por su parte, el cálamo aromático presenta asarona, entre cuyos metabolitos se encuentra la trimetilanfetamina.
  • Plantas de exclusivo control médico o farmacéutico como la pasiflora, el ginkgo o el ginseng.
  • Plantas desconocidas en la tradición fitoterapéutica española como el kava-kava, la damiana, la salvia de los adivinos o el yohimbe.

Finalmente, puede aparecer sustancias químicas como la L-arginina, la fenilalanina o el ácido gamma-aminobutírico.

El éxtasis vegetal es un estimulante de la corteza nerviosa debido a la presencia de cafeína y de análogos anfetamínicos como la efedrina de la efedra o la asarona del cálamo aromático.

Aunque estos productos se han comercializado asegurando su seguridad y legalidad, se han recogido más de 800 reacciones adversas asociadas al consumo de estos preparados. De estos 800 casos, 17 resultaron mortales, por lo que la FDA americana decidió prohibir la fabricación y comercialización de estas sustancias. En una revisión sobre 140 casos de reacciones adversas en individuos consumidores de productos a base de efedra, recogidas por la FDA entre 1997 y 1999, se estableció que en el 31% de los casos existía una relación de causalidad directa entre el consumo de efedra y la reacción adversa, mientras que en otro 31% era muy posible que estuviera relacionado. De estas reacciones adversas, el 47% eran de índole cardiovascular (hipertensión, palpitaciones, taquicardia, ictus) y 18% eran de tipo nervioso (convulsiones, insomnio). De los 140 casos, 10 fueron mortales y 13 produjeron una incapacidad permanente del individuo.

Debido a la presencia de sustancias estimulantes, el éxtasis vegetal está contraindicado en caso de trastornos cardiovasculares como hipertensión, insuficiencia cardiaca o insuficiencia coronaria. Las bases xánticas, la efedrina, el ginseng y la yohimbina del yohimbe presentan unos efectos cronotrópicos y vasoconstrictores que pueden empeorar los cuadros, pudiendo producir crisis de hipertensión o infarto de miocardio.

Asimismo, tampoco se debe utilizar en caso de que el individuo presente ansiedad o insomnio, ya que todas estas sustancias pueden agravar las crisis de angustia.

De igual manera es peligrosa su utilización en caso de diabetes. La efedrina puede elevar la glucemia, por lo que el consumo de esta droga por enfermos diabéticos puede originar una grave hiperglucemia. Por su parte, el ginseng tiene un efecto hipoglucemiante, por lo que puede producir una hipoglucemia severa.

Además estas plantas presentan interacciones con medicamentos, algunas de las cuáles pueden resultar importantes. Las bases xánticas, la efedrina, el ginseng y la yohimbina pueden potenciar los efectos y la toxicidad de los digitálicos debido a sus efectos inotrópicos.

En caso de tratamiento con IMAOs, estos productos pueden aumentar la excitabilidad producida por estos fármacos debido a su efecto estimulante nervioso y a los efectos simpaticomiméticos indirectos de la efedra y la yohimbina. Por lo tanto se pueden provocar crisis hipertensivas al aumentar la liberación de catecolaminas.

Igualmente, en pacientes diabéticos sometidos al tratamiento con sulfonilureas o insulina se pueden potenciar los efectos y producir una hipoglucemia. Por su parte la efedrina antagoniza los efectos de dichos fármacos y puede generar un coma hipoglucémico.

También es muy frecuente el consumo de estas drogas con alcohol. El éxtasis vegetal puede potenciar los efectos depresores del alcohol y llegar a producir una depresión respiratoria.

El uso, y sobre todo el abuso de estas sustancias pueden dar lugar a reacciones adversas como nerviosismo, temblores, insomnio, excitabilidad, cefaleas, náuseas, vómitos, dolor abdominal, úlcera gastroduodenal, hemorragias, taquicardia o hipertensión. En algunos casos pueden aparecer reacciones alérgicas caracterizadas por prurito, erupciones eritematosas.

ADVERTENCIA: Chavales tened mucho cuidado con estas drogas en verano. Si no consumìs grandes cantidades de agua, estais expuestos al golpe de calor, deshidratación y muerte.

Se dan muchos casos en la época estival. Además en locales sin escrúpulos , cierran la llave de paso del agua para que la pidais en la barra y os la cobren a precio de oro.

Bibliografía

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