Archivo de agosto de 2013

BIOQUÍMICA CLÍNICA

Resumen

Se destaca la actividad de las flavoenzimas como amino-oxidasas,  que intervienen en el metabolismo de las aminas biogénicas como  biorreguladores, especialmente en el crecimiento y la diferenciación celular.  La clasificación de las amino-oxidasas incluye flavoenzimas y quinoenzimas. Se  analizan las amino-oxidasas que son flavoproteínas, como las monoamino-oxidasas  y las poliamino-oxidasas. Se discuten las isoformas, estructuras y función de  ambas, sus sustratos e inhibidores, la expresión de MAO-A y MAO-B en tejidos  humanos y sus implicancias clínicas. MAO plaquetaria es un biomarcador de  desórdenes mentales y neurodegenerativos. Los inhibidores selectivos de MAO-A  resultaron ser eficaces antidepresivos, mientras que algunos de MAO-B se  utilizan en el tratamiento de enfermedades de Parkinson y de Alzheimer. La  identificación de elevadas concentraciones de poliaminas en varias  enfermedades, desde cáncer y psoriasis hasta infecciones parasitarias, hace  que la manipulación de su metabolismo sea un blanco terapéutico o preventivo en  ciertas enfermedades. Se discute además qué poliamino-oxidasas actúan en el  metabolismo de las poliaminas en humanos, frente a las presentes en plantas,  bacterias y protistas. Las poliaminas y las enzimas de su metabolismo  desempeñan funciones relevantes en los procesos de envejecimiento y en algunas  enfermedades, como cáncer, diabetes mellitus, accidentes  cerebro-vasculares, insuficiencia renal y trastornos psiquiátricos.

Palabras clave: Flavoproteínas; Amino-oxidasas;  Monoamino-oxidasas;  Poliamino-oxidasas;  Estructura;  Función;  Implicancia clínica.

Introducción

Las flavoproteínas participan en variados procesos biológicos y  además, actúan como enzimas. Estas proteínas se caracterizan por poseer un  nucleótido derivado de la vitamina B2, como  flavín-adenín-dinucleótido (FAD) o flavín-mononucleótido (FMN) conocido también  como riboflavina-5′-monofosfato. Las flavoenzimas de interés en este trabajo  son las monoamino-oxidasas.    Las amino-oxidasas son enzimas que están muy distribuidas en los  organismos vivos (bacterias, plantas, animales) (1)(2) y que catalizan la  desaminación oxidativa de las aminas (mono-, di- y poliaminas), con consumo de  oxígeno y agua, y producen el aldehído correspondiente, amoníaco y peróxido de  hidrógeno (2), según la reacción general:

RCH2NH2 (mono-, di- y poliaminas) + H2O + O2 g RCHO + NH3 + H2O2

Las amino-oxidasas de mamíferos son una familia heterogénea de  enzimas que metabolizan varias monoaminas (primarias y secundarias), diaminas,  cadenas laterales metiladas de lisina en las proteínas y poliaminas, endógenas  o xenobióticas y también de origen dietario (2).    Su función en el  metabolismo de las aminas biogénicas les confiere un rol importante durante  los procesos esenciales en los que estas aminas intervienen como la  proliferación (3) (4), la diferenciación celular y la apoptosis (5).

Clasificación de las  amino-oxidasas

La familia de las  amino-oxidasas se puede dividir en dos grupos, en base a la naturaleza química  de sus cofactores:

1) Las amino-oxidasas con FAD como cofactor, denominadas  FAD-amino-oxidasas, comprenden las monoamino-oxidasas (MAOs; EC 1.4.3.4) y las  poliamino-oxidasas [PAOs; EC 1.5.3.13 hasta 1.5.3.17, siendo importantes en  humanos la N1-acetilpoliamino-oxidasa,  (PAO o APAO peroxisomal humana; EC 1.5.3.13) y la espermina-oxidasa (SMO; EC  1.5.3.16)]. Estas flavoenzimas catalizan la oxidación de aminas primarias y  secundarias, con la transferencia de un equivalente de hidruro de un enlace  carbono-nitrógeno al cofactor flavina. Dentro de las flavoproteínas se encuentra también el grupo de  enzimas con aminoácidos como sustratos, que no serán tratados en el presente  trabajo. Como por ejemplo: L-aminoácido-oxidasa (LAO) que fue aislada  primero de veneno de serpiente, cataliza la desaminación oxidativa de L-aminoácidos  y los convierte en cetoácidos, amoníaco y peróxido de hidrógeno (6). LAO es  una proteína específica de la glándula mamaria en el período de lactancia de  humanos y en mamíferos en general, que presenta actividad antibacteriana por la  producción de peróxido de hidrógeno; se encuentra también en la leche. También  se conoce la D-aminoácido-oxidasa  (DAAO; también DAO, OXDA, DAMOX), que es una enzima peroxisomal, que se expresa  en una variedad de especies, desde levaduras a humanos, pero no en bacterias ni  en plantas (7)(8). Su función es la oxidación de los D-aminoácidos a  los correspondientes iminoácidos, produciendo amoníaco y peróxido de hidrógeno.  Recientemente, la DAAO  de mamíferos se ha asociado al metabolismo de D-serina en el cerebro y a  la regulación de la neurotransmisión glutamatérgica. En un estudio postmortem,  se encontró que la actividad de DAAO era dos veces mayor en la esquizofrenia  (9). El activador de la DAAO  (DAOA, sigla del inglés: D-amino acid oxidase activator), también  conocido como G72, es una proteína enriquecida en varias partes del cerebro,  médula espinal y testículos, que interactúa con DAAO y su gen (10), pudiendo  jugar un rol en los mecanismos glutamatérgicos de la esquizofrenia (11-13);  confiere susceptibilidad al trastorno bipolar.    También la enzima D-aspartato-oxidasa [aspártico-oxidasa; D-aspártico-oxidasa;  nombre sistemático:D-aspartato:oxidorreductasa de oxígeno (desaminante)]  (14) participa en el metabolismo de alanina y aspartato; es codificada por el  gen DDO.    2) Las amino-oxidasas que tienen cobre en su sitio activo y un  cofactor orgánico con uno o más grupos carbonilo, como: fosfato de  piridoxal, quinona de pirroloquinolina o 6-hidroxidopa (también llamadas  amino-oxidasas carbonilo-dependientes) denominadas Cu-amino-oxidasas.    Estas quinoenzimas, con actividad enzimática de amino-oxidasas,  comprenden la diamino-oxidasa (DAO; EC 1.4.3.22), la MAO circulante, MAO plasmática  o amino-oxidasa sensible a la semicarbazida (SSAO, sigla del inglés: semicarbazide-sensitive  amine oxidases) o proteína-1 de adhesión vascular (VAP-1, sigla del inglés: vascular adhesion protein-1) (EC 1.4.3.21) (15) (16) y la enzima del  tejido conectivo: lisil-oxidasa (LOX; EC 1.4.3.13).    Las MAO, las PAO y las SSAO parecen contribuir al metabolismo de  los xenobióticos (16)(17).    Esta compilación estará enfocada hacia el primer grupo de  amino-oxidasas que son flavoenzimas, como las MAOs y las PAOs.

Monoamino-oxidasas:  isoformas, estructuras, función, sustratos e inhibidores

La monoamino-oxidasa (MAO)  fue aislada por primera vez en 1928 por Hare y llamada tiramino-oxidasa por su  capacidad para catalizar la desaminación oxidativa de la tiramina. Más tarde,  surgieron otros sustratos de MAO, tipo monoaminas, como las catecolaminas  (dopamina, noradrenalina, adrenalina) y la serotonina, por lo que se la  denominó monoamino-oxidasa.    Por lo tanto, MAO (EC  1.4.3.4) es una flavoenzima que cataliza la desaminación oxidativa de las  monoaminas naturales, como los neurotransmisores y las aminas biogénicas. MAO  es importante en la regulación de la degradación metabólica de las  catecolaminas y de la serotonina en el tejido nervioso y en otros tejidos  (18). MAO hepática tiene un papel defensivo crucial en la desactivación de las  monoaminas circulantes o aquellas que, como la tiramina, se originan en el  intestino y son absorbidas por la circulación portal.

ISOFORMAS DE MAO    Existen dos isoformas de  MAO, llamadas MAO-A y MAO-B, diferenciadas históricamente por la selectividad  de ciertos inhibidores de bloquear una u otra de las dos formas: clorgilina  bloquea MAO-A (19) y L-deprenilo resulta específico para MAO-B (20)(21).    También hay una preferencia  de sustrato, MAO-A metaboliza preferentemente serotonina, mientras que MAO-B  tiene preferencia por β-feniletilamina. Tiramina, adrenalina, noradrenalina y  dopamina son metabolizadas igualmente por las dos isoenzimas (22).    Ambas isoformas de MAO  tienen pesos moleculares ligeramente diferentes: 60 kDa para MAO-A y 58 kDa  para MAO-B en humanos (23).    A nivel genómico, las MAOs son codificadas por dos genes  diferentes situados en el cromosoma X (24). Su organización genómica es muy  similar: 15 exones y 14 intrones (25). Además, la clonación de ADNc mostró en  humanos una homología de secuencia en aminoácidos del 70% entre las dos  isoformas (26). Con los clones de ADNc de MAO-A y -B se demostró la  distribución en los tejidos y la estructura genómica de MAO-A y -B, sugiriendo  que derivan del mismo gen ancestral. Se han establecido los sitios activos, el  rol de las unidades de cisteína, los modelos tridimensionales y los dominios  blanco de las mitocondrias de ambas isoenzimas (27).    Los estudios de los ratones MAO-A y de los MAO-B KO sugirieron que  ambas MAOs tienen distintas funcio nes bioquímicas y fisiológicas (27).    La comparación de las secuencias de MAO-A y de MAO-B entre  especies también mostró una conservación significativa de cada una de las  isoformas, con una homología del 87% entre MAO-A humana y bovina, del 85% con  la rata (28)(29) y del 88% entre MAO-B humana y bovina (29)(30).

ESTRUCTURAS DE MAOs    Las MAOs están formadas por dos subunidades unidas por un puente  disulfuro, asociado con un grupo FAD que actúa como cofactor: MAOs son así  enzimas que pertenecen a la familia de las flavoproteínas. Mediante el estudio  dirigido por mutagénesis del sitio activo de las MAOs se demostró que ciertos  aminoácidos juegan un papel clave en la actividad enzimática (31) o en la  especificidad del sustrato (32).    La cristalografía (Fig. 1) de MAOs se realizó recientemente y  permitió avanzar en el conocimiento de sus sitios catalíticos y de sus sitios  de unión a los inhibidores o a sus sustratos (33) (34); este nuevo enfoque  debería permitir el modelado de nuevas moléculas.

LOCALIZACIÓN DE MAOs    Las MAOs son flavoenzimas ubicuas altamente conservadas en  eucariotas y situadas a nivel subcelular en la membrana mitocondrial externa,  ya sea en las terminales nerviosas, en el hígado u otros órganos.    La localización tisular de MAOs se ha estudiado principalmente en  el sistema nervioso central debido a su rol en el turn-over de las  catecolaminas, de la dopamina y de la serotonina, cuya vida media puede verse  afectada en muchas patologías neurodegenerativas, como en la enfermedad de  Parkinson y en la enfermedad de Alzheimer. La ubicación de MAOs dentro de las  neuronas no necesariamente corresponde a aquella de su sustrato natural: MAO-A  está a menudo presente en las neuronas catecolaminérgicas y MAO-B en las  neuronas serotoninérgicas (37).    La expresión de MAOs en los  tejidos periféricos humanos, en los de ratón y de rata se ha estudiado intensamente,  en función de la edad (48)(49), de la relación de MAO-A vs MAO-B (42) y  del tejido (38)(40)(43)(46). La   Tabla I es una lista no exhaustiva de la expresión de MAO-A  y -B en diferentes tejidos periféricos humanos y unos de rata.

Tabla I. Expresión de MAO-A y -B en diferentes tejidos humanos Figura 1. Estructura cristalográfica de las monoamino-oxidasas  humanas. MAO-A: Cristaliza bajo forma monomérica      (35) ; N: N-terminal; C:  C-terminal. El dominio extra-membrana se muestra en amarillo y rojo, y el  dominio de unión a la membrana en azul. El dominio extra-membrana se divide en  dos regiones: la región de unión a FAD (amarillo) y la región de unión al  sustrato/inhibidor (rojo). Se muestran las moléculas de FAD en negro y de  harmina en verde. La flecha de color negro indica la posición de G110, una  unidad en la que se han introducido mutaciones (36). MAO-B: Cristaliza en forma  dimérica. Los dos monómeros están representados en verde y en amarillo; el cofactor  FAD se muestra en violeta (35).

FUNCIÓN DE MAOs    Las MAOs están implicadas  en la desaminación oxidativa de las monoaminas (adrenalina, noradrenalina,  dopamina, serotonina, triptamina, tiramina). Por lo tanto, juegan un rol primordial  en el mantenimiento de la homeostasis de las monoaminas y catecolaminas en el  control de sus concentraciones, especialmente a nivel de las vesículas  sinápticas (sistema nervioso). También intervienen en la desintoxicación,  incluyendo el metabolismo de las monoaminas dietarias (50).

REACCIÓN ENZIMÁTICA  CATALIZADA    Ambas MAOs catalizan la desaminación  oxidativa de aminas primarias alifáticas y aromáticas, así como algunas aminas secundarias y terciarias, de  acuerdo con la siguiente reacción general:

RCH2NH2 + H2O + O2 RCHO + NH3 + H2O2

Esta reacción se desarrolla en tres  etapas: el sustrato se oxida primero, generando la imina correspondiente y el  cofactor FAD (FAD está unido a la enzima: E-FAD) se reduce a hidroquinona  (reacción 1). La imina después se hidroliza a aldehído con liberación de  amoníaco (reacción 2). Durante la reoxidación del cofactor FAD por el oxígeno,  se produce peróxido de hidrógeno (reacción 3).

(reacción  1) RCH2NH2 + E-FAD → RCH=NH + E-FADH2    (reacción  2) RCH=NH + H2O → R-CHO + NH3    (reacción  3) E-FADH2 + O2 → E-FAD + H2O2

El aldehído producido en esta reacción  se convierte a continuación en ácido carboxílico o en alcohol, mediante las  respectivas enzimas, aldehído-deshidrogenasa o aldehído-reductasa.

ROL  EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL    A nivel central, ambas MAOs participan  en el turn-over y, por lo tanto, en la inactivación de catecolaminas y  de serotonina, así como también en la desintoxicación de ciertos xenobióticos.    Así,  1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina o MPTP, un potente neurotóxico  proveniente de drogas sintéticas (meperidina), es metabolizado por MAO-B en MPP+ o  1-metil-4-fenilpiridinio, un metabolito capturado específicamente por las  neuronas dopaminérgicas y su destrucción, causando síntomas similares a los de  la enfermedad de Parkinson.    Algunas  enfermedades debidas a un defecto en la síntesis de las monoaminas (enfermedad  de Parkinson y de Alzheimer) son tratadas con inhibidores de monoamino-oxidasas  (IMAOs). La enfermedad de Alzheimer está aparentemente asociada con un aumento  en la actividad de MAO-B (49).    Además,  los estudios de comportamiento realizados en animales con eliminación de MAO-A  o MAO-B permiten una mejor comprensión de la importancia de cada isoforma a  nivel central. Los ratones knock-out (KO) para MAO-A presentan un  aumento de serotonina y de noradrenalina centrales (51); muestran una  agresividad exagerada. Los animales knock-out para MAO-B presentan un  aumento de β-feniletilamina (52); no tienen un comportamiento especialmente  agresivo, a diferencia de lo que ocurre en el hombre, donde una disminución en  MAO-B plaquetaria parece estar asociada con un aumento de la agresividad (53).  Sin embargo, estos ratones son más susceptibles al estrés y presentan poca  capacidad para habituarse a actividades motoras (54). No se puede hacer un doble KO por  cruzamiento de las dos líneas debido a la proximidad demasiado grande de los  dos genes, pero tal doble KO pudo ser aislado por mutación espontánea (55).  Presenta el mismo tipo de comportamiento agresivo que KO de MAO-A.    Por último, ambas MAOs intervienen en el  desarrollo y la maduración de ciertas áreas del cerebro (56) y, debido a la  importante producción de especies reactivas del oxígeno (ROS, sigla del  inglés: reactive oxygen species)  intervienen en los procesos de envejecimiento cerebral (57)(58), sobre todo  porque aumenta su expresión con la edad en ciertas regiones del cerebro (56)(59)(60).    Se  considera que la actividad de MAO plaquetaria es un índice de la actividad  serotoninérgica cerebral. Se ha evaluado la actividad de MAO plaquetaria en 29  pacientes con trastorno obsesivo compulsivo (TOC) frente a controles sanos  apareados por edad, género y consumo de tabaco (61). Los pacientes con TOC y  obsesiones agresivas presentaron niveles significativamente menores de  actividad MAO plaquetaria que los pacientes sin obsesiones agresivas. Por lo  tanto, la actividad de MAO plaquetaria puede ser un marcador de la gravedad de  TOC y la actividad baja de MAO plaquetaria puede asociarse con obsesiones  agresivas en pacientes con TOC.    Recientemente,  se estudiaron los marcadores bioquímicos en 34 pacientes psicóticos frente a  controles, efectuándose dosaje de MAO plaquetaria y amino-oxidasa sérica (AO  sérica, SSAO o MAO circulante), actividad transmetilante y dosaje de N,N-dimetilindol-alquilaminas  urinarias: bufotenina y N,N-dimetiltriptamina (62). Se  realizaron simultáneamente ensayos neuropsicológicos para evaluar los  parámetros psicométricos en los mismos sujetos de estudio. Los niveles  urinarios de DMT y bufotenina fueron evaluados por cromatografía  gas-líquido-espectrometría de masas y por cromatografía líquida de alta  resolución. Las enzimas fueron dosadas por métodos espectrofluorimétricos. Se establecieron  relaciones entre los valores estadísticamente significativos de bufotenina  urinaria y MAO plaquetaria, de DMT urinaria con MAO plaquetaria y con AO  sérica. Los valores estadísticamente significativos de MAO plaquetaria y los de  actividad de transmetilación fueron satisfactoriamente correlacionados  lográndose así categorizar el 91,1% de los 34 sujetos participantes en cuatro  tipos principales. La marcada disminución de MAO plaquetaria mostró  concordancia con el aumento de bufotenina y DMT, y con la alteración perceptual  observada en los ensayos neuropsicológicos. La disminución de AO sérica fue  moderada, pero acorde con la actividad transmetilante registrada. Los  resultados apoyan la teoría de transmetilación patológica de la esquizofrenia  y muestran que estas indolalquilaminas metiladas son marcadores de estado para  estas patologías (62).

ROL EN LOS ÓRGANOS PERIFÉRICOS    A nivel hepático e intestinal, ambas  MAOs participan en la desintoxicación de las aminas biogénicas como tiramina  (63) (Fig. 2), pero también de algunos xenobióticos, como  1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina ).

 

Las MAOs renales (38)(45) participan  de la regulación de la concentración de las monoaminas producidas. Estas  monoaminas (serotonina, dopamina) desempeñan un papel importante en la  regulación de las funciones renales (filtración, excreción, reabsorción). Las  MAOs, al regular las concentraciones de estas aminas podrían participar en la  regulación de la función renal (65)(66).

FUNCIÓN RELACIONADA CON EL ESTRÉS  OXIDATIVO Y LA   PRODUCCIÓN DE ROS    La MAO  pancreática podría participar en la liberación de insulina. En efecto, la  estimulación farmacológica de los receptores β2-adrenérgicos  (terbutalina) parece estimular la actividad de MAO pancreática, resultando en  un cambio del estado redox de los islotes β del páncreas por la liberación de  peróxido de hidrógeno (H2O2(68).    El riñón es un órgano con una de las  actividades más importantes de MAO (38)(44)(45)(69). En las células del  túbulo proximal las MAOs son la principal vía de degradación de serotonina y  de dopamina, que participan en la regulación de la reabsorción de sodio (70)(71)(72). Además, el peróxido de hidrógeno producido por las MAOs durante la  degradación de dopamina puede,

dependiendo de su concentración (y de la  concentración de sustrato) ser proliferativo (3) o pro-apoptótico (73). In  vivo, el peróxido de hidrógeno producido  por las MAOs durante los fenómenos de isquemia/reperfusión en ratas es  responsable de daños tisulares (74)(75).    El  tejido adiposo blanco y marrón de la rata, y los adipocitos humanos expresan  MAO, incluyendo MAO-A (39), capaz de generar peróxido de hidrógeno durante el  metabolismo de tiramina (76). Además, el transporte de glucosa (77) y la  producción de AMPc (76) por los adipocitos se incrementará mediante la tiramina  en relación con la producción de peróxido de hidrógeno por MAOs. La lipólisis  está también regulada negativamente por las MAOs (78). Estos resultados  indican un rol importante de MAOs en el balance de almacenamiento/ lipólisis  del tejido adiposo, favoreciendo más bien al almacenamiento.    Muchos  otros órganos también expresan una u otra isoforma de MAO. Así, el corazón es  un órgano de alta expresión de MAO-A (79)(80). La expresión de MAO aumenta  con la edad en algunos órganos como el corazón (81) y podría contribuir a los  procesos de envejecimiento tisular debido al estrés oxidativo que se genera  (58).

SUSTRATOS E INHIBIDORES DE MAOs La  especificidad por el sustrato y por el inhibidor de ambas isoformas de MAO (82)  se resume en la Tabla  II (83).

Tabla II. Principales sustratos e inhibidores de la mao

 

SUSTRATOS DE MAOs    Hay  especificidad de sustrato para ambas enzimas, MAO-A metaboliza sobre todo  serotonina, MAO-B tiene como sustrato preferencial a la β-feniletilamina.    Algunos  sustratos son comunes a las dos isoformas de MAOs, como dopamina y tiramina que  son metabolizadas con la misma eficiencia por ambas enzimas (Tabla II).    Sin  embargo, aunque cada isoforma tiene una afinidad variable en función del  sustrato (teniendo cada una sus sustratos preferidos), a altas concentraciones  de la enzima o del sustrato, las enzimas metabolizan de manera menos específica  un sustrato con el que tienen menos afinidad.    Los  xenobióticos, como por ejemplo el más conocido MPTP, son también susceptibles  a la degradación por MAOs (84).    Entre los  sustratos de MAOs, se encuentran algunos derivados O- y N-metilados  de catecolaminas o de serotonina, producidos respectivamente por la catecol-O-metiltransferasa  (COMT) y la 5-hidroxiindol-O-metiltransferasa (5-HIOMT).    Por último, MAOs comparten algunos de  sus sustratos con otras enzimas, como la bencilamina, principalmente  metabolizada por SSAO o la metilhistamina, normalmente metabolizada por DAO o  por SSAO.

INHIBIDORES DE MAOs  (IMAOs)    Los IMAOs se han desarrollado para tratar enfermedades, como por  ejemplo: la depresión y enfermedades neurodegenerativas (85).    Los primeros IMAOs comerciales eran irreversibles y no específicos  de una forma de MAO (fenelzina, iproniazida, tranilcipromina). Su uso produjo  efectos secundarios importantes, tales como hepatotoxicidad y riesgos de  interacción con otros antidepresivos del tipo de los tricíclicos (inhibidores  del transporte de la serotonina) o los opiáceos. Además, debido a su unión irreversible  a la enzima, su uso ha dado lugar a crisis hipertensivas denominadas “efecto  queso”, por ser inducidas entre otros por un consumo de queso, pero también de  cerveza, de chocolate y en general, de todos los alimentos ricos en tiramina  (86).    La industria farmacéutica ha desarrollado una amplia gama de  IMAOs, irreversibles o reversibles, y específicos para una u otra de las dos  enzimas (87).    Recientemente, se describió una nueva clase de inhibidores de  MAO-A y MAO-B y de SSAO/VAP-1 basados en 3-fluoroalilamina; estudios de  síntesis y SAR llevaron al compuesto 28 (PXS-4159A) (88).

Los IMAOs (Tabla II) pertenecen a varias grandes familias:

• Los inhibidores irreversibles son reconocidos por la enzima  y se convierten en intermediarios reactivos que reaccionan con el grupo FAD de  MAO, formando aductos covalentes estables, dando una enzima inactiva (89): - Derivados de hidrazina  (iproniazida, fenelzina). - Derivados de  ciclopropilamina (tranilcipromina, LY51646, LY54761). - Derivados acetilénicos no  selectivos (pargilina), selectivos de MAO-A (clorgilina), o de MAO-B (L-deprenil,  selegilina, rasagilina).

Los inhibidores  reversibles, debido a su reversibilidad, no interaccionan con otros  medicamentos y no presentan restricciones dietarias (89): - Inhibidores con estructura  de oxazolidinona (toloxatona, befloxatona). - Derivados de moclobemida  (IMAO-A). - Inhibidores del grupo  2-aminoetilcarboxamida (RO-41-1049 y RO-19-6327).

Recientemente se desarrolló un método para la detección de IMAOs  mediante electroforesis capilar, en base a la interacción de MAO y su sustrato  (90). El proteoliposoma bioactivo se reconstituyó mediante liposoma y MAO y  luego se aplicó como fase pseudoestacionaria de electroforesis capilar para  imitar la interacción entre la enzima y su sustrato. R-2-HPA y rasagilina [N-propargil-1-(R)-aminoindano],  que son dos tipos de IMAOs, se añadieron en los buffers de corrida que  contenían proteoliposoma. Los resultados indicaron que la interacción entre  kinuramina y MAO se debilitó con el aumento de los inhibidores. La eficiencia  de la inhibición de rasagilina fue más fuerte que la de R-2-HPA a la misma  concentración. Además, se investigó también la interacción entre kinuramina y  el liposoma. Este nuevo método podría proporcionar una herramienta potencial  para la detección de IMAOs (90).        Implicancias clínicas  de MAO        Resulta importante  determinar la actividad de la enzima MAO en plaquetas. Como MAO-B se expresa  sólo, o predominantemente, en las plaquetas y linfocitos periféricos (91), la  evaluación de MAO plaquetaria, corresponde en realidad a dosar MAO-B en las  plaquetas, las cuales constituyen un modelo periférico de los sinaptosomas  centrales serotoninérgicos (5-HT), ya que comparten procesos bioquímicos  similares con las neuronas 5-HT (92).        Además de actuar en la  fisiología de la hemostasia, las plaquetas son herramientas importantes en la  investigación psiquiátrica sobre el estrés físico y psicológico, para la  comprensión de ciertas condiciones psiquiátricas y de las propiedades  farmacológicas de algunos medicamentos psicotrópicos. En realidad, ofrecen una  variedad de perspectivas bioquímicas en neuropsiquiatría (62)(92). Entonces,  por todo lo expresado, la actividad de MAO plaquetaria es un índice de la  actividad serotoninérgica cerebral.        Recientemente se dosó MAO  plaquetaria en 34 pacientes frente a controles, mediante un método espectrofluorimétrico  utilizando kinuramina como sustrato (62).        Dado que el tabaquismo  disminuye la actividad la actividad de MAO-B plaquetaria (93), en este tipo de  estudios es necesario registrar a los fumadores y el número de cigarrillos que  fuman por día. Sin embargo, no se encontró correlación entre la actividad de  MAO plaquetaria y el número de cigarrillos diarios (62)(94).        Dado que la actividad de  MAO plaquetaria se encuentra bajo la influencia del género (93)(95), edad  (56), etnia o raza (96), tabaquismo, alcoholismo (97), enfermedades  neurodegenerativas, sustancias psicotrópicas y psicodislépticas (98),  medicamentos (99) y el tratamiento con litio o haloperidol, al realizar  estudios en humanos es necesario controlar estas características en los sujetos  bajo estudio y en los controles. En cuanto al alcoholismo, se ha estudiado (97)  su influencia sobre MAO plaquetaria, demostrando que el tabaquismo, y no el  alcoholismo, reduce la actividad de MAO-B en sujetos alcohólicos. Los valores  normales de MAO plaquetaria se han descripto en la literatura (100).        En especial, MAO plaquetaria es considerada un biomarcador de los  diferentes rasgos de personalidad, tales como comportamiento agresivo,  adicción, búsqueda de sensaciones, trastornos afectivos, psicosis afectiva y depresión  neurótica (99)(101) y se han encontrado niveles alterados de MAO plaquetaria  en varias psicopatologías.        Se observó que en pacientes psiquiátricos un porcentaje  significativamente grande: 73,5% presenta un marcado descenso en MAO  plaquetaria (MAO-B) (62), lo cual está de acuerdo con observaciones previas de  disminución en algunos desórdenes mentales y neurodegenerativos, alcoholismo,  esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de  Huntington, anemia perniciosa (99), trastorno infantil de hiperactividad con  déficit de atención (102), pilotos de alto riesgo que admiten el riesgo,  veteranos de guerra con trastorno de estrés postraumático (103) relacionado con  el combate (94), trastorno obsesivo compulsivo y obsesiones agresivas (61). En  cambio, se registraron aumentos de MAO plaquetaria en pacientes depresivos  (104).        Recientemente, se ha estudiado la asociación entre el polimorfismo  del gen de MAO-A y el suicidio (105).        Las indicaciones clínicas y la eficacia de los IMAOs se establecen  para los siguientes trastornos: enfermedad de Parkinson, trastornos depresivos  y trastornos de ansiedad (fobia social, trastorno de pánico, trastorno de  estrés postraumático). Otros posibles usos terapéuticos e indicaciones pueden  ser: dejar de fumar, trastorno de déficit de atención con hiperactividad y  déficits cognitivos en demencia para moclobemida (106)(107).        Los inhibidores selectivos de MAO-A (IMAO-A) han demostrado ser  eficaces antidepresivos, mientras que algunos IMAO-B resultaron ser  beneficiosos en el tratamiento de las enfermedades de Parkinson (108-111) y de  Alzheimer (112)(113).        La enfermedad de Alzheimer es un síndrome multifactorial que  implica una serie compleja de diferentes, aunque relacionados, factores en su  progresión. La acumulación y agregación de b-amiloide en el cerebro parece ser  un dato temprano y central en la patogénesis del Alzheimer. El b-amiloide  deriva del procesamiento proteolítico de la proteína precursora de amiloide  (APP, sigla del inglés: amyloid precursor protein) por b- y g-secretasas.  En consecuencia, se desarrollaron nuevas moléculas híbridas con actividad  multimodal: i) M30, IMAO-A e IMAO-B selectivo, permeable en el cerebro, con  actividad quelante y neuroprotectora, ii) HLA20, un quelante de metales,  permeable en el cerebro, con actividad neuroprotectora, iii) HLA20A, un  inhibidor de la acetilcolinesterasa con sitio activo quelante y actividad  neuroprotectora, iv) M30D, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, de MAO-A y  de MAO-B con sitio activo quelante y actividad neuroprotectora; y v) análogos  del péptido neuroprotector NAPVSIPQ. HLA20A y M30D actúan como pro-quelantes y  pueden ser activados para liberar sus respectivos quelantes activos HLA20 y M30  a través de la seudoinhibición de la acetilcolinesterasa (113). Estos fármacos  presentan una amplia gama de actividades in vitro e in vivo, con  potencia antioxidante-quelante y actividad inhibidora de acetilcolinesterasa,  de MAO-A y de MAO-B, así como efectos neuroprotectores/ neurorescatadores.  Estos compuestos actúan mediante diversos mecanismos moleculares, como la modulación  de expresión/procesamiento del β-amiloide y de la proteína precursora de  β-amiloide (APP), la inducción de la detención del ciclo celular, la  inhibición de los marcadores de muerte neuronal, y la regulación positiva de  factores neurotróficos, así como la activación de las vías de señalización de  la proteín-quinasa (113).        La enfermedad de Parkinson  (114) es un trastorno que se caracteriza patológicamente por la neurodegeneración  progresiva de las células dopaminérgicas de la vía nigroestriatal. La levodopa  (3,4-dihidroxifenilalanina: L-dopa) sigue siendo la mejor medicación  estándar para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada.  Una vez que emergen las complicaciones motoras después de algunos años de  terapia con L-dopa, los médicos pueden añadir otras clases de fármacos  antiparkinsonianos, como los agonistas de la dopamina, inhibidores de la  catecol-O-metiltransferasa (ICOMTs) o bien, los IMAO-Bs (115).        Se utilizan IMAO-Bs en el  tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson, ya que aumentan la dopamina  sináptica mediante el bloqueo de su degradación. Dos IMAO-Bs, selegilina y  rasagilina (116-118), se usan actualmente en Europa y América del Norte. Un  tercer IMAO-B (safinamida), que también combina propiedades no dopaminérgicas  adicionales de beneficio potencial para la enfermedad de Parkinson, se  encuentra actualmente en desarrollo en fase III de ensayos clínicos como  terapia adyuvante a un agonista de dopamina o a levodopa. Los IMAO-Bs también  se han estudiado extensamente por su acción neuroprotectora (119).        Dado que los fármacos  aprobados sólo ejercen efectos paliativos y sintomáticos, se está desarrollando  una estrategia para el descubrimiento de fármacos modificadores de la  enfermedad que se basa en el diseño de ligandos dirigidos a blancos múltiples  (MTDL, sigla del inglés: multi-target directed ligand). Este es un  cambio innovador del enfoque tradicional de un fármaco-un blanco, teniendo  ahora la meta más ambiciosa de un fármaco-blancos múltiples. Recientemente se  discutieron la estrategia, el mecanismo de acción y la evaluación  biofarmacológica de ligandos multipotentes que presentan inhibición de MAO,  como actividad principal con un potencial para el tratamiento de la  enfermedades neurodegenerativas (120). En particular, se examinaron los IMAOs  que exhiben inhibición adicional de la acetilcolinesterasa o de la óxido  nítrico sintasa (NOS), o actividades de modulación de quelación de  iones/antioxidante-captación de radicales/anti-inflamatorio/ antagonista de los  receptores de adenosina A2A / procesamiento de la  proteína precursora de β-amiloide (APP) (120)(121).        Recientemente se estudió el efecto tipo  antidepresivo del nuevo IMAO 2-(3,4-dimetoxifenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (2-DMPI) en ratones (122). Se  encontró que 2-DMPI inhibió ambas isoformas de MAO, con 30 veces mayor selectividad  hacia MAO-A, siendo un IMAO-A reversible con potencial actividad  antidepresiva, debido a su efecto modulador sobre los sistemas serotoninérgico  y dopaminérgico.        Se conoce una nueva generación de  antidepresivos que se utilizan en el tratamiento de la depresión y trastornos  relacionados, que corresponde a los inhibidores selectivos de la recaptación de  serotonina (SSRIs, sigla del inglés: selective  serotonin reuptake inhibitors) (123).  Sus características son la eficacia clínica, una buena tolerabilidad y la  seguridad relativa en comparación con los “antidepresivos de primera  generación”, es decir, los antidepresivos clásicos y los IMAOs. Esta clase de  fármacos incluye fluoxetina, citalopram, paroxetina, sertralina, fluvoxamina  y, desde 2011, vilazodona (124).      Se  continúan realizando investigaciones orientadas hacia nuevos IMAOs para palear  los efectos de las enfermedades neurodegenerativas y otras de origen  psiquiátrico, como así también hacia el diseño de MTDLs para cambiar el  paradigma del tratamiento de estas enfermedades.

Poliamino-oxidasas:  características, función, sustratos e inhibidores

Las  flavoenzimas poliamino-oxidasas pertenecen a la familia de las óxido-reductasas  y producen desaminación oxidativa de las poliaminas; por lo tanto, es importante  conocer más de estos compuestos, su función fisiológica y su relevancia  clínica.

BIOSÍNTESIS DE LAS POLIAMINAS    Las  poliaminas son sintetizadas en las células a través de rutas metabólicas muy  reguladas. La putrescina se biosintetiza por dos vías diferentes, ambas a  partir de la arginina (125).    En  una vía, especialmente en plantas y bacterias, la arginina se convierte en  agmatina, con una reacción catalizada por la enzima arginina-descarboxilasa  (ADC); luego, la agmatina se transforma en carbamilputrescina mediante la  agmatina-iminohidroxilasa (AIH). Finalmente, la carbamilputrescina se  convierte en putrescina.    En  la segunda vía, en humanos y en general en mamíferos, la arginina se convierte  en ornitina y luego la ornitina se convierte en putrescina mediante la enzima  ornitina- descarboxilasa (ODC) (126) (Fig. 3).

Figura 3. Biosíntesis  de las poliaminas

La  espermidina se obtiene a partir de putrescina, usando un grupo aminopropilo de  descarboxi-S-adenosil-L-metionina (dcSAM). La reacción es  catalizada por la espermidina- sintasa (SpdS) (125).    La  espermina se obtiene mediante la reacción de espermidina con dcSAM en  presencia de la enzima espermina-sintasa (SpmS) (Fig. 3).

FUNCIÓN DE LAS POLIAMINAS    Las poliaminas naturales, como  putrescina, espermidina (Spd) y espermina (Spm), son policationes alifáticos  ubicuos, con cargas positivas que se encuentran a intervalos regularmente  espaciados. Como cationes, se unen a los polianiones intracelulares, como  los ácidos nucleicos y ATP, modulando sus funciones (127). Se encuentran en  cada célula viva en cantidades que varían apreciablemente. Se sabe también que  actúan como promotores del cambio de marco ribosomal programado durante la  traducción (128).    Las poliaminas son esenciales para las  funciones celulares normales (129) (130). Estos compuestos están muy  regulados; mantienen la estructura y función del ADN como inmunomoduladores y  como antioxidantes. En realidad, las poliaminas desempeñan numerosas y relevantes  funciones bioquímicas y fisiológicas (131)(132).    Desde hace tiempo se sabe que tienen  una acción similar a la insulina, pero su efecto antiglicante, sólo  recientemente ha llamado la atención de los investigadores, relacionándolas en  humanos con los perfiles glucémicos (133).    La identificación de elevadas  concentraciones de poliaminas en una variedad de enfermedades, desde cáncer y  psoriasis hasta infecciones parasitarias, ha conducido a la hipótesis de que  la manipulación del metabolismo de las poliaminas es un blanco para la intervención  terapéutica o preventiva en el tratamiento de ciertas enfermedades (134). Si se inhibe la síntesis celular de las  poliaminas, el crecimiento celular se detiene o se retrasa severamente, pero  se restaura con la provisión de poliaminas exógenas. La mayoría de las células  eucariotas tienen un sistema transportador de poliaminas en su membrana  celular que facilita la internalización de las poliaminas exógenas. Este  sistema es muy activo en las células que proliferan rápidamente y es el blanco  de algunos agentes quimioterapéuticos actualmente en desarrollo (135).    Las poliaminas son también importantes  moduladores de una variedad de canales iónicos, incluyendo los receptores  NMDA (N-metil-D-aspartato),  y los receptores AMPA [también conocidos como receptores para quisqualato  (ácido α-amino-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidina-2-propanoico)]. Bloquean los  canales de potasio rectificadores hacia adentro, de manera que las corrientes  de los canales son rectificadas interiormente, con lo que se conserva la  energía celular, es decir, el gradiente iónico de K+ a través  de la membrana celular.    Las  poliaminas pueden acrecentar la permeabilidad de la barrera hemato-encefálica  (136).    En  las plantas están involucradas en la modulación de la senescencia de los  órganos y por lo tanto, se las considera como una hormona vegetal (137).

ENZIMAS QUE ACTÚAN EN EL  METABOLISMO DE LAS POLIAMINAS    Las  enzimas que actúan en el metabolismo de las poliaminas se denominan  genéricamente poliamino-oxidasas y, como hemos indicado, pertenecen a la  familia de las oxidorreductasas, específicamente las que actúan sobre el grupo  CH-NH de donores con oxígeno como aceptor (desaminantes). Poseen dos  cofactores: FAD y hierro.    Existen  varias poliamino-oxidasas, que están presentes en plantas, bacterias y  mamíferos; se han caracterizado y estudiado sus estructuras.    Durante  mucho tiempo, la poliamino-oxidasa (PAO) fue considerada como una enzima  registrada con EC 1.5.3.11. Dado que se han encontrado diferentes tipos de  actividad y reacciones enzimáticas, desde 2009 ha sido reemplazada  por: EC 1.5.3.13: N1-acetilpoli-amino-oxidasa,  EC 1.5.3.14: poliamino-oxidasa (forma propano-1,3-diamina), EC 1.5.3.15: N8-acetilespermidina-oxidasa  (forma propano-1,3-diamina), EC 1.5.3.16: espermina-oxidasa y EC 1.5.3.17:  poliamino-oxidasa no específica, según la nomenclatura de enzimas de IUBMB  (sigla del inglés: International Union of Biochemistry and Molecular  Biology). También se conoce la putrescina-oxidasa de bacterias (EC  1.4.3.10).    Hasta  el momento, las más importantes en humanos son: N1-acetilpoliamino-oxidasa  [EC 1.5.3.13] llamada PAO, hPAO o APAO y espermina-oxidasa [EC 1.5.3.16]  denominada SMO.    Ø N1-Acetilpoliamino-oxidasa peroxisomal humana (PAO,  hPAO o APAO):    La N1-acetilpoliamino-oxidasa  [PAO, hPAO o APAO; EC 1.5.3.13; nombre sistemático: N1-acetilpoliamina:oxígeno  oxidorreductasa (forma 3-acetamidopropanal)] es una flavoproteína (FAD),  codificada por el gen PAOX, que se encuentra en los peroxisomas de los  mamíferos y oxida poliaminas N1-acetiladas en el lado exo (tres  carbonos) de la amina secundaria, formando 3-acetamidopropanal (138) (139).  Dado que los productos de las reacciones son poliaminas desacetiladas, este  proceso se conoce como retroconversión a la poliamina (140).    Cataliza  las siguientes reacciones:

1) N1-Acetilespermidina + O2 + H2O Putrescina  + 3-Acetamidopropanal + H2O2    2) N1-Acetilespermina + O2 + H2O Espermidina  + 3-Acetamidopropanal + H2O2    3) N1,N12-Diacetilespermina + O2 + H2O N1-Acetilespermidina  + 3-Acetamidopropanal + H2O2  (140).    No  hay actividad o muy débil con espermina, ni con espermidina en ausencia de  aldehídos. En presencia de aldehídos la enzima cataliza las reacciones:    4)  Espermina + O2 + H2O Espermidina + 3-Aminopropanal + H2O2,    y  con débil eficiencia:    5)  Espermidina + O2 + H2O Putrescina + 3-Aminopropanal + H2O2    Esta enzima recibe también otros  nombres: hPAO-1; PAO (ambiguo); mPAO; hPAO (141). Difiere en especificidad de:  poliamino-oxidasa (EC 1.5.3.14), N8-acetilespermidina-oxidasa  (EC 1.5.3.15), espermina-oxidasa (EC 1.5.3.16) y poliamino-oxidasa no  específica (EC 1.5.3.17).    Ø Poliamino-oxidasa  de plantas vasculares

La poliamino-oxidasa (forma  propano-1,3-diamina) [EC 1.5.3.14; nombre sistemático: espermidina:oxígeno  oxidorreductasa (forma propano-1,3-diamina)] es una flavoproteína (FAD) que se  encuentra principalmente en plantas como maíz (Zea mays) y tabaco (Nicotiana  tabacum) (142). Por ello, recibe también los nombres de MPAO y PAO de  maíz. Cataliza la reacción:

Espermidina  + O2 + H2O  Propano-1,3-diamina + 4-Aminobutanal + H2O2

Como  los productos de reacción no se pueden convertir directamente en otras  poliaminas, se considera que esta clase de poliamino-oxidasas está implicada en  el catabolismo terminal de las poliaminas (142)(143). Interviene en la ruta de  degradación II de espermina y espermidina. Esta enzima cataliza menos eficientemente  la oxidación de N1-acetilespermina  y espermi na. Difiere en  especificidad de las otras poliamino-oxidasas nombradas anteriormente.    Ø N8-acetilpoliamino-oxidasa  de Amoebozoa (protistas del suelo y agua dulce):

La N8-acetilpoliamino-oxidasa  [EC 1.5.3.15; nombre sistemático: N8-acetilespermidina: oxígeno  oxidorreductasa (forma propano-1,3-diamina)]. Se ha encontrado en Acanthamoeba  culbertsoni (144). Cataliza la reacción:

N8-Acetilespermidina + O2 + H2O Propano-1,3-diamina +  4-Acetamidobutanal + H2O2

También tiene actividad con N1-acetilespermina y débil  actividad con N1,N12-diacetil-espermina. No hay actividad con diaminopropano,  putrescina, cadaverina, diaminohexano, norespermidina, espermina y espermidina.  Ausencia de actividad de MAO (EC 1.4.3.4).    Ø Espermina-oxidasa citosólica humana (SMO):

La espermina-oxidasa o SMO [EC 1.5.3.16; nombre sistemático:  Espermina:oxígeno oxidoreductasa (forma espermidina)] es una flavoproteína  (FAD) que se encuentra en plantas y en mamíferos. La enzima de mamíferos,  codificada por el gen SMOX, es una enzima citosólica que cataliza la  oxidación de espermina en el lado exo (tres carbonos) de la amina (145)(146). La enzima de Arabidopsis thaliana (AtPAO1) oxida norespermina a  norespermidina con una alta eficiencia (147).    Esta enzima cataliza las siguientes reacciones:

Espermina + O2 + H2O Espermidina +  3-Aminopropanal + H2O2 (Homo sapiens) N1-Acetilespermina + O2 + H2O Espermidina +  3-Acetamidopropanal + H2O2

No hay actividad con espermidina. Actividad débil con N1-acetilespermina.    Esta enzima recibe también otros nombres: PAOh1/SMO; PAOh1  (ambiguo); AtPAO1; AtPAO4; mSMO; SMO(PAOh1); SMO/PAOh1; SMO5; mSMOmu (148).  Difiere en especificidad de las otras enzimas mencionadas. SMO es la enzima  metabólica de las poliaminas más recientemente caracterizada.    Se han llevado a cabo estudios mecanísticos con la enzima SMO  recombinante humana. El patrón de velocidad inicial, en la que se mantiene  constante la relación entre las concentraciones de espermina y oxígeno,  establece el patrón cinético del estado estacionario como ping-pong. La  reducción de SMO por espermina en ausencia de oxígeno es bifásica (149).    Los productos de la reacción catalizada por SMO, es decir,  peróxido de hidrógeno (H2O2) y 3-aminopropanal, y en particular el primero, han sido  implicados en las respuestas celulares citotóxicas a análogos específicos de  poliaminas antitumorales, así como en la generación de daño en el ADN,  asociado con inflamación. Se ha descripto recientemente un método rápido, sensible  y barato para la medición quimioluminiscente de la actividad enzimática de SMO  (o, alternativamente, N1-acetilpoliamino-oxidasa, APAO) en lisados de células cultivadas,  sin necesidad de reactivos radioactivos o el uso de cromatografía líquida de  alta resolución (HPLC, sigla del inglés: high performance liquid  chromatography) (150). Específicamente, la producción de peróxido de  hidrógeno (H2O2) por SMO está acoplada a la quimioluminiscencia generada por la  oxidación, catalizada por peroxidasa de rábano, de luminol (150).    Ø Poliamino-oxidasas no específicas:    Las poliamino-oxidasas  específicas se clasifican como hemos visto en: EC 1.5.3.13, EC 1.5.3.14, EC  1.5.3.15 y EC 1.5.3.16. Pero también existen las llamadas poliamino-oxidasas  no específicas [EC 1.5.3.17; nombre sistemático: poliamina:oxígeno  oxidoreductasa (forma 3-aminopropanal o 3-acetamidopropanal)], que son  flavoproteínas (FAD), que catalizan las siguientes reacciones:

1) Espermina + O2 + H2O Espermidina +  3-Aminopropanal + H2O2    2) Espermidina + O2 + H2O Putrescina +  3-Aminopropanal + H2O2    3) N1-Acetilespermina + O2 + H2O Espermidina +  3-Acetamidopropanal + H2O2    4) N1-Acetilespermidina + O2 + H2O Putrescina +  3-Acetamidopropanal + H2O2

Las poliamino-oxidasas no  específicas pueden diferir entre sí considerablemente. La enzima de Saccharomyces  cerevisiae muestra una especificidad más bien amplia y también oxida N8-acetilespermidina (151). La enzima de Ascaris suum muestra  una alta actividad con espermina y espermidina, pero también oxida  norespermina (152). La enzima de Arabidopsis thaliana muestra alta  actividad con espermidina, pero también oxida otras poliaminas (153).    Estas enzimas reciben  también otros nombres: poliamino-oxidasa (ambiguo); Fms1 (de levadura); AtPAO3  (de A. thaliana).    Ø Putrescina-oxidasa de bacterias:

La putrescina-oxidasa [EC  : 1.4.3.10; nombre sistemático: putrescina:oxígeno oxidorreductasa (desaminante)]  es una flavoproteína (FAD) que cataliza la reacción:    Putrescina + O2 + H2O 4-aminobutanal + NH2 + H2O2    El 4-aminobutanal formado se condensa posteriormente de manera no  enzimática para dar 1-pirrolina. Esta entrada fue creada en 1976. La enzima se  describió en Micrococcus rubens (154)(155). Continúa como tal.

METABOLISMO DE LAS  POLIAMINAS:    El contenido intracelular de las poliaminas se incrementa en  respuesta a estímulos de crecimiento (156) y se regula mediante la biosíntesis  y la degradación (157). La captación y la exportación también desempeñan roles  importantes en la regulación de los niveles de las poliaminas celulares (157).    En la Fig.  4 se muestra el metabolismo de las poliaminas a nivel celular (158). Se puede  observar que las enzimas del tipo de poliamino-oxidasas son PAO (o APAO) y SMO  que son peroxisomal y citosólica respectivamente (159).    El metabolismo en humanos se inicia con el aminoácido arginina.  El metabolismo de la arginina, que es producida en el ciclo de la urea, a  través de la acción de la arginasa, da como resultado la producción de  ornitina (Fig. 4) (no se muestran otros detalles del ciclo de la urea). Se  requiere ornitina descarboxilasa (ODC) para el primer paso en la síntesis de  poliaminas, en la que la ornitina se descarboxila para dar putrescina (160)(161). La descarboxilación de la S-adenosilmetionina (SAM), por S-adenosilmetionina  descarboxilasa (SamDC) produce SAM descarboxilada (dcSAM), que dona su grupo  aminopropilo para la formación de espermidina y espermina mediante las  respectivas enzimas, SpdS y SpmS (158)

Figura 4. Metabolismo  de las poliaminas a nivel celular. N1-AcSpm: N1-acetilespermina; N1,N12-DiAcSpm: N1,N12-diacetilespermina,  dcSAM: SAM descarboxilada, ODC: ornitina-descarboxilasa, PAO:  poliamino-oxidasa, SAM: S-adenosilmetionina, SamDC: SAM-descarboxilasa, SMO:  Spm-oxidasa, Spd: espermidina, Spm: espermina, SSAT: Spd/Spm-N1-acetiltransferasa.

 

La espermidina/espermina N1-acetiltransferasa (SSAT)  es una propilamina acetiltransferasa que monoacetila la espermidina y puede  mono- o diacetilar a la espermina (162). Estas poliaminas acetiladas tienen al  menos dos destinos potenciales. Las diaminas y las poliaminas acetiladas son  sustratos para exportar mediante el transportador putativo exportador de  diaminas (DAX, sigla del inglés: diamine exporter) y luego son  eliminados en orina. La espermidina y la espermina acetiladas también son  sustratos para una poliamino-oxidasa flavina-dependiente (PAO o APAO), que  cataliza la retroconversión a putrescina. Recientemente ha sido caracterizada  SMO, que puede oxidar a la espermina no acetilada, aunque su papel fisiológico  no ha sido totalmente establecido. La putrescina, la espermidina y la espermina  pueden ser también importadas desde los compartimentos extracelulares a través  de un mecanismo de transporte que no está bien definido, aunque se ha avanzado  recientemente en su conocimiento (163).    En los últimos años, se identificaron los transportadores de poliamina  en bacterias, levaduras y protozoarios, y se estudiaron sus propiedades. En Escherichia  coli, la captación de las poliaminas está mediada por tres sistemas: el  sistema PotABCD de captación preferencial de espermidina (164)(165), el  sistema Pot-FGHI de captación específica de putrescina (166) y PuuP (167). La  exportación de las poliaminas está mediada por PotE (168) y CadB (169) y MdtJI  (170) en E. coli. Blt es un exportador de poliaminas en Bacillus  subtilis (171). En Saccharomyces cerevisiae, la captación de  poliaminas está mediada por DUR3, SAM3, GAP1 (172)(173), y AGP2 (174) en la  membrana plasmática y UGA4 en las membranas vacuolares (175). Los cuatro  transportadores TPO1-4 en la membrana plasmática (176-178) y TPO5 en las  vesículas secretoras de post-Golgi (179) son exportadores de poliaminas en la  levadura. Se describió un transportador de membrana plasmática de las  poliaminas, LmPot1, en el parásito protozoario Leishmania major (180).  En estos organismos unicelulares, el transporte de las poliaminas incluye  canales de proteínas.    En las células animales, la captación de poliaminas está mediada,  al menos en parte, por un mecanismo endocítico caveolar-dependiente (181) y  está regulado positivamente por K-RAS a través de la fosforilación de la  proteína caveolina-1 (182). La exportación de las diaminas putrescina y  cadaverina fue estudiada en varias células (183-186). En cambio, la exportación  de las poliaminas a nivel molecular se caracterizó, sólo recientemente, en  células de origen animal (163).    Se describieron las propiedades bioquímicas de DAX en células de  ovario de hámster chino (CHO) (187) y las células CHO aisladas  putrescina-tolerantes (CHO-T) que parecen exportar putrescina a una mayor  velocidad que las células sensibles (188). Para abordar este mecanismo  molecular, se compararon las proteínas de membrana de las células CHO-T con  las de las células CHO normales, putrescina-sensibles (CHO-S) y se encontró  SLC3A2, un miembro de la familia transportadora de solutos (189), como una de  las proteínas altamente expresada en las células CHO-T (163). Se evaluó el rol  de SLC3A2 en el transporte de las poliaminas en una línea celular de cáncer de  colon humano (163).    El catabolismo de las poliaminas (Fig. 5) también juega un rol  destacado en el balance de salud/enfermedad (159)(190). La expresión de las  enzimas catabólicas SSAT y SMO aumenta después de lesiones y este aumento de  la respuesta catabólica contribuye al daño tisular (191) y a enfermedades  definidas.

Figura 5. Catabolismo de las poliaminas mediante la acción de  las amino-oxidasas. DAO: diamino-oxidasa; GABA: ácido γ-aminobutírico; PAO:  poliamino-oxidasa; PDH: pirrolina deshidrogenasa.

SMO cataliza la degradación de la espermina a espermidina,  generando peróxido de hidrógeno y aminoaldehídos. SSAT cataliza la acetilación  de estas poliaminas, y ambas se oxidan adicionalmente en una reacción que  genera putrescina, peróxido de hidrógeno y aminoaldehídos. Malondialdehído  (MDA) y acroleína (CH2 = CHCHO), agentes potencialmente tóxicos, que inducen estrés  oxidativo en las células de mamíferos, se forman luego espontáneamente a partir  de los aminoaldehídos. Acroleína y peróxido de hidrógeno (H2O2) se encuentran entre los  productos metabólicos de espermina y espermidina, siendo la acroleína más  tóxica que el peróxido de hidrógeno.    La actividad de SSAT  proporciona sustratos para APAO o sustratos para el exportador de poliaminas,  reduciendo así la concentración intracelular de las mismas; el efecto neto de  ésto depende de la magnitud y la velocidad de cualquier aumento en SSAT. SSAT  también puede influir en el metabolismo celular a través de la interacción con  otras proteínas y mediante la perturbación del contenido de acetil-CoA y ATP  (192).    En la Fig. 6 se muestra la  interacción del metabolismo de las poliaminas con la histamina.

Figura 6. Interacción entre el metabolismo de las poliaminas y  la histamina y las principales enzimas involucradas. ADH: aldehído-deshidrogenasa,  DAO: diamino-oxidasa, HDC: histidina-descarboxilasa, HNMT:  histamina-N-metiltransferasa, MAO: monoamino-oxidasa, MTA:  5′-metiltioadenosina, ODC: ornitina-descarboxilasa, PAO: poliamino-oxidasa,  SAM: S-adenosilmetionina, SamDC: S-adenosilmetionina-descarboxilasa, SMO:  espermina-oxidasa, SSAT: espermidina/espermina-N1-acetiltransferasa, SpdS:  espermidina-sintasa, SpmS: espermina-sintasa, TG2: transglutaminasa tipo 2.

SIGNIFICANCIA CLÍNICA  DE LAS POLIAMINAS Y LAS ENZIMAS DE SU METABOLISMO    Las poliaminas y las enzimas que intervienen en su metabolismo  desempeñan funciones relevantes en los procesos de envejecimiento y en el  desarrollo de algunas enfermedades, como cáncer, diabetes mellitus, acci dentes cerebro-vasculares, insuficiencia renal y trastornos  psiquiátricos definidos (193-195).    Ø Amino-oxidasas en la apoptosis y el cáncer.  Rol de las poliaminas    Se ha demostrado que las amino-oxidasas participan en la  inhibición y progresión del crecimiento del cáncer, especialmente debido a los  aldehídos, peróxido de hidrógeno y otras especies reactivas de oxígeno,  productos de la desaminación oxidativa de las aminas biogénicas por  amino-oxidasas.    Las amino-oxidasas participan en la inhibición del crecimiento del  cáncer debido al mayor contenido de aminas biogénicas en las células tumorales  con respecto a las normales (196). El efecto citotóxico se puede explicar por  el daño a las membranas y/o núcleos celulares o, indirectamente, a través de  la modulación de la transición de la permeabilidad de la membrana y, por lo  tanto, la apoptosis. Los productos de oxidación de las aminas biogénicas  parecen ser también cancerígenos, mientras que la acroleína, producida a  partir de la oxidación de espermina y espermidina, es un compuesto clave tanto  cancerígeno como citotóxico. El balance de las amino-oxidasas y de las enzimas  antioxidantes es crucial para la inhibición o la progresión del cáncer. Un  desequilibrio de larga duración de estas enzimas parece ser carcinogénico,  mientras que, en el de corto tiempo, las amino-oxidasas son citotóxicas para  las células cancerosas (196).    Las poliaminas se han  asociado desde hace tiempo con el crecimiento celular y el cáncer, y oncogenes  específicos y genes supresores de tumores regulan el metabolismo de estas  sustancias (197)(198). En las células normales, los niveles de poliaminas  están muy controlados mediante las enzimas biosintéticas y catabólicas que  hemos visto. Anomalías múltiples en el control del metabolismo y en la  captación de las poliaminas pueden ser responsables del aumento de sus niveles  en las células cancerígenas en comparación con los observados en las normales.  Por eso es necesario conocer la biosíntesis, el catabolismo y las vías de  transporte de las poliaminas, así como las funciones de estos compuestos, para  evaluar la posibilidad de utilizar su metabolismo o su funcionalidad como  blancos en la terapia del cáncer (199).    La inhibición de la  síntesis de las poliaminas resultó ser ineficaz como estrategia contra el  cáncer en ensayos clínicos, pero es útil en la quimioprevención del cáncer en estudios  preclínicos (199).    El aumento de las poliaminas en las células malignas y  proliferativas atrajo el interés en las últimas déca das, por lo que se consideró su disminución como una nueva  estrategia para inhibir el crecimiento celular. Por ello, se desarrollaron  inhibidores selectivos enzimáticos para disminuir el metabolismo de las  poliaminas y actuar como agentes anticancerígenos quimioterapéuticos.  Recientemente, las investigaciones se enfocaron en SMO, que es la única enzima  catabólica capaz de oxidar específicamente a la espermina. Es de interés que,  la ausencia de espermina es compatible con la vida, pero su acumulación y  degradación es letal (200). El aumento de la actividad de SMO provoca gran  estrés oxidativo y sus consecuencias. La espermina extra-celular es  citotóxica, pero sus análogos son capaces de inhibir el crecimiento celular a  bajas concentraciones, muy probablemente por disminución de la espermina  intracelular. Por lo tanto, alterar el metabolismo de la espermina podría  permitir una estrategia terapéutica multi-tarea, dirigida no sólo a inhibir el  metabolismo de las poliaminas. Varias tetraminas se encuentran actualmente en  las fases iniciales (I y II) de los ensayos clínicos, y deberán esperarse unos  cuantos años más para entender si los enfoques terapéuticos relacionados con la  espermina son beneficiosos para los protocolos de tratamiento de cáncer (200).    El desarrollo de los inhibidores de una única enzima en la  biosíntesis de las aminas, como a-difluorometilornitina (DFMO) y metilglioxal bis(guanilhidrazona),  resultó promisorio in vitro, pero fracasó in vivo. A pesar de  esto, DFMO se encuentra actualmente en uso, como un eficaz agente  antiparasitario y recientemente también se ha demostrado que tiene además  potencial como un agente quimiopreventivo en el cáncer colorrectal (134). Los  resultados in vitro llevaron al desarrollo y ensayo de otros  inhibidores potenciales de la vía biosintética, como es el caso de los análogos  de las poliaminas, los cuales han tenido mayor éxito que los inhibidores de  la enzima única, posiblemente debido a sus múltiples blancos. Estos incluyen la  disminución de la biosíntesis de las poliaminas a través de la inhibición de  las enzimas ODC y SamDC, así como la disminución de la captación de poliaminas.  Estos hechos, junto con una mayor actividad de las enzimas catabólicas, PAO y  SSAT, y el aumento de la exportación de poliaminas ha hecho a los análogos más  efectivos en el debilitamiento de los reservorios de poliaminas, por lo que  pueden convertirse en una parte importante de los futuros regímenes  quimioterapéuticos y/o quimiopreventivos (134).

Ø Poliaminas y cáncer de próstata

Los altos niveles de ROS presentes en los epitelios de la próstata  humana son un importante factor etiológico en la ocurrencia, la recurrencia y  la progresión del cáncer de próstata. Se demostró que los andrógenos inducen  una sobreexpresión de SSAT que es la enzima limitante de la velocidad de  oxidación de las poliaminas (201). Como los epitelios de la próstata producen  un gran exceso de poliaminas, su oxidación, inducida por andrógenos, produce  peróxido de hidrógeno que causa los altos niveles de ROS en esos epitelios. Un  inhibidor de poliamino-oxidasa, como es la N,N’-butanodienilbutanodiamina  (MDL 72.527 o CPC-200) bloquea eficazmente el estrés oxidativo (producción de  ROS) inducido por andrógenos en las células de cáncer de próstata humano y  retrasa de manera significativa la progresión de este cáncer en el  adenocarcinoma transgénico del modelo de próstata de ratón, así como la muerte  en animales que desarrollan cáncer de próstata espontáneamente (201).    Los análogos N-alquilados  de las poliaminas son potenciales drogas contra el cáncer y también,  antiparasitarias. Recientemente, Häkkinen et al. (202) estudiaron la degradación  de tres diferentes análogos de espermina: N,N’-bis(3-etilaminopropil)butano-1,4-diamina  (DESPM), N-(3-bencilaminopropil)-N’-(3-etilaminopropil)butano-1,4-diamina  (BnEtSPM) y N,N’-bis(3-bencilaminopropil)butano-1,4-diamina  (DBSPM) y los correspondientes derivados mono-alquilados como sustratos de APAO  recombinante humana y SMO. Además, se estudió la degradación de DESPM,  BnEtSPM o DBSPM en la línea celular DU145 de carcinoma de próstata. Los datos  mostraron que SMO inducible en paralelo con APAO podría desempeñar un rol  importante en la acción de fármacos basados en poliaminas, teniendo un impacto  significativo en la eficacia de estos fármacos, y por lo tanto para el  desarrollo de nuevos análogos N-alquilados de poliaminas (202).

Ø Poliaminas y cáncer de mama

El metabolismo de las  poliaminas tiene un papel crítico en la muerte y la proliferación celular  representando un blanco potencial para la intervención en el cáncer de mama.  Asimismo, los análogos de las poliaminas han demostrado una actividad  significativa contra líneas celulares de cáncer de mama humano, solos o en  combinación con otros fármacos citotóxicos.    Recientemente se investigó  la expresión de SMO y su significado en el pronóstico del cáncer de mama.  También se realizó el análisis bioquímico de los análogos de espermina, BENSpm  y CPENSpm, utilizados en la terapia contra el cáncer, con el objeto de ensayar  su propiedad in silico e in vitro en la enzima recombinante SMO  (203).    Las muestras de tejidos de  cáncer de mama fueron analizadas por el nivel de transcripción de SMO y de su  actividad. Se examinó el análisis de modelado estructural de los complejos de  BENSpm y CPENSpm formados con la enzima SMO y sus propiedades de inhibición,  ensayada en experimentos in vitro.    Tanto el nivel de expresión de ARNm de SMO como la actividad  enzimática de SMO fueron significativamente inferiores en las muestras de  cáncer de mama en comparación con las de tejido normal. BENSpm y CPENSpm  resultaron buenos inhibidores según el mo delado de los complejos que forman con SMO y sus propiedades de  inhibición.    Se demostró así que la disminución en la expresión de SMO es un  marcador negativo en cáncer de mama. La inducción de SMO es un blanco  quimioterapéutico notable. Las propiedades de inhibición mostradas por los  análogos permitieron explicar los pocos resultados positivos obtenidos en las  Fases I y II de los ensayos clínicos (203).    Recientemente, se evaluó la capacidad del análogo N1,N11-bis(etil)norespermina  (BENSpm), para crear una sinergia con seis agentes quimioterápicos estándares:  5-fluorouracilo (FU), fluorodesoxiuridina, cis-diaminocloroplatino(II)  (C-DDP), paclitaxel, docetaxel y vinorelbina (204). Se utilizaron cuatro  líneas celulares de cáncer de mama humano (MDA-MB-231, MCF-7, Hs578t, y T47D) y  una línea celular epitelial mamaria inmortalizada, no tumorigénica (MCF-10A) en  los estudios de combinación in vitro con BENSpm y fármacos citotóxicos.  Se usaron modelos de ratones de xenoinjertos generados con células MDA-MB-231  para los estudios in vivo con BENSpm y paclitaxel.    Los resultados mostraron que BENSpm exhibió efecto sinérgico  inhibitorio sobre la proliferación celular en combinación con 5-FU o  paclitaxel en las líneas celulares de cáncer de mama humano, MDA-MB-231 y  MCF-7, y fue antagonístico o bien menos eficaz en la línea celular MCF-10A  no-tumorigénica. El sinergismo fue mayor con 120 h de tratamiento concomitante  o pre-tratamiento con BENSpm durante 24 h seguido de un tratamiento  concomitante durante 96 h adicionales.    Dado que los efectos citotóxicos de los muchos análogos de las  poliaminas y agentes citotóxicos se cree que actúan, en parte, mediante la  inducción de las enzimas catabólicas SSAT y SMO, se las evaluó en la respuesta  sinérgica en MDA-MB-231 y MCF 7- tratados con BENSpm y 5-FU o paclitaxel. En  las células MCF-7, sólo SSAT pareció estar involucrada en la respuesta a estos  tratamientos. En un esfuerzo para traducir los estudios de combinación desde in  vitro a in vivo, y para formar una base para el ajuste clínico, se  evaluó la eficacia terapéutica in vivo de BENSpm solo y en combinación  con paclitaxel en la regresión del tumor en los ratones modelo. La exposición  intraperitoneal a BENSpm o taxol solos y en combinación durante 4 semanas causó  una inhibición significativa del crecimiento del tumor. Estos hallazgos ayudan  a elucidar los mecanismos implicados en la respuesta sinérgica al fármaco y a  apoyar las combinaciones de análogos de poliaminas con agentes  quimioterapéuticos, que podrían potencialmente ser utilizados en el tratamiento  de cáncer de mama (204).

Ø Alteraciones en el metabolismo de las  poliaminas causadas por la infección por Helicobacter pylori.

Helicobacter pylori es una bacteria Gram-negativa que infecta el estómago de la mitad  de la población de todo el mundo. La colonización es seguida por la infiltración  de la mucosa gástrica por linfocitos y células mieloides. Estas células son  activadas por varios factores bacterianos, haciendo que se produzcan  mediadores inmunes/inflamatorios, incluyendo especies reactivas de nitrógeno y  poliaminas que contribuyen al daño celular y a la patogénesis del cáncer  gástrico asociado al H. pylori. Experimentos in vitro revelaron  que H. pylori induce la producción de macrófagos de poliaminas mediante  el aumento de la vía metabólica arginasa/ODC y aumenta la síntesis de peróxido  de hidrógeno a través de la actividad de SMO. Gobert et al. (205)  presentaron recientemente los métodos para analizar la inducción y el rol de  las enzimas arginasa, ODC y SMO en macrófagos infectados con H. pylori.    La carcinogénesis gástrica  inducida por H. pylori se ha relacionado con el gen A, asociado a la  citotoxina, de la oncoproteína microbiana (CagA, sigla del inglés: cytotoxin-associated  gene A). SMO metaboliza espermina en espermidina y genera peróxido de  hidrógeno, el cual provoca apoptosis y daños en el ADN. Recientemente, se  determinó que los efectos patógenos de CagA son atribuibles a SMO (206).    Se midieron los niveles de  SMO, la apoptosis y el daño en el ADN (8-oxoguanosina) en líneas celulares  epiteliales gástricas infectadas con cepas cagA (+) o cagA (-) de H pylori,  o transfectadas con un plásmido de expresión CagA, en ausencia o presencia de  ARN de interferencia de SMO, o de un inhibidor de SMO. Se evaluó el rol de CagA  en la inducción de SMO y el daño al ADN en los tejidos de gastritis infectados  con H. pylori procedentes de humanos, jerbos y ratones tipo salvaje y  ratones hipergastrinémicos insulina-gastrina, usando inmunohistoquímica y  citometría de flujo.    Los resultados mostraron  que las cepas cagA (+) o expresión ectópica de CagA, pero no las cepas cagA  (-), llevaron a un aumento de los niveles de SMO, apoptosis y daño del ADN en  las células epiteliales gástricas y el knock-down o la inhibición de SMO  bloqueó la apoptosis y el daño en el ADN. Todos los resultados en su conjunto,  mostraron que, mediante la inducción de SMO, CagA de H. pylori genera  células con daño oxidativo del ADN, y una subpoblación de estas células son  resistentes a la apoptosis y por lo tanto presentan un alto riesgo de  transformación maligna (206).

Ø Poliaminas y lesiones cerebrales traumáticas

La homeostasis de las poliaminas se interrumpe después de  lesiones cerebrales y en varias patologías cerebrales, con la generación  concomitante de metabolitos tóxicos que pueden contribuir a lesiones secundarias  (207)(208). Para probar la hipótesis del aumento del catabolismo de las  poliaminas cerebrales tras un traumatismo craneoencefálico, Zahedi et al. (191)  determinaron los cambios en las enzimas catabólicas y los niveles de las  poliaminas en el cerebro de rata después del impacto del traumatismo cerebral  cortical lateral controlado. En ese modelo en rata, el ARNm de SSAT aumentó  subagudamente (6-24 h) después de la lesión cerebral traumática en la corteza  ipsilateral (cortex ipsilateral) y en el hipocampo. Los niveles de ARNm  de SMO se elevaron más tarde, de 3 a 7 días después de la lesión. El catabolismo  de las poliaminas aumentó también. Los niveles de espermina fueron normales a  las 6 h y disminuyeron ligeramente a las 24 h, pero fueron normales otra vez a  las 72 h después de la lesión. Los niveles de espermidina también disminuyeron  ligeramente (6-24 h), luego se incrementaron en aproximadamente un 50% a las  72 h después de la lesión. En cambio, los niveles de putrescina, normalmente  bajos, aumentaron hasta seis veces (6-72 h) después de la lesión. Además, la N-acetilespermidina  (pero no la N-acetilespermina)  fue detectable (24-72 h) cerca del sitio de la lesión, consistente con la  actividad mayor de SSAT. Ninguno de estos cambios se observó en el hemisferio  contralateral. La confirmación inmunohistoquímica indicó que SSAT y SMO se  expresaron en todo el cerebro. La inmunorreactividad de SSAT (SSAT-ir) aumentó  en las poblaciones tanto neuronal como no neuronal (probablemente glial)  ipsilateral a la lesión. Es de interés que los aumentos bilaterales en la SSAT-ir de las neuronas  corticales se produjeron a las 72 h después de la lesión, mientras que los  cambios del hipocampo ocurrieron sólo ipsolateralmente. Aumentos prolongados  en el catabolismo de las poliaminas cerebrales son la causa probable de la  pérdida de la homeostasis en esta vía (191). La importancia de este tipo de  estudios reside en el potencial de las intervenciones terapéuticas simples,  como por ejemplo: suplementación de poliaminas o inhibición de la oxidación de  las mismas.

Ø Poliaminas en la insuficiencia renal

Se determinaron los niveles de las poliaminas: putrescina,  espermidina y espermina y de poliamino-oxidasa en plasma de pacientes con  insuficiencia renal crónica (209).    El nivel de putrescina se incrementó, pero el nivel de espermina  disminuyó en el plasma de estos pacientes. Los pacientes también presentaron  un aumento de la actividad de poliamino-oxidasa plasmática lo cual llevó a una  mayor degradación de espermina. Como la acroleína es el principal compuesto  tóxico producido a partir de espermina por la poliamino-oxidasa, también se  midieron los niveles de acroleína libre y conjugada con proteína en plasma. Los  niveles de acroleína aumentaron en el plasma de los pacientes con insuficiencia  renal crónica. La acroleína acumulada, encontrada en forma de conjugados de  proteínas, fue equivalente a 170   mM, que fue aproximadamente 5 veces mayor que en el  plasma de los sujetos normales.    Se encontró que la acroleína se produce principalmente mediante  SMO en el plasma. Se observó un aumento de putrescina, SMO y acroleína en  plasma en todos los casos de nefropatía diabética, glomerulonefritis crónica y  nefroesclerosis. Después que los pacientes con insuficiencia renal crónica se sometieran  a hemodiálisis, sus niveles de poliaminas plasmáticas, SMO y acroleína  volvieron a la normalidad. Es probable que la acroleína producida a partir de  espermina se acumule en la sangre, debido a la disminución de la excreción en  orina, y funcione como una “toxina” urémica (209).    Acroleína y peróxido de  hidrógeno (H2O2) se encuentran entre los productos metabólicos de espermina y  espermidina, siendo la primera más tóxica. Se analizó si la acroleína podría  ser un marcador bioquímico para el accidente cerebrovascular (infarto cerebral)  y la insuficiencia renal crónica. Dado que la acroleína reacciona rápidamente  con las unidades de lisina en la proteína, se midió la acroleína conjugada con  proteína (PC-Acro, sigla del inglés: protein-conjugated acrolein :)   (210). PC-Acro se incrementó en el locus de infarto cerebral y en plasma en un  modelo ratón de accidente cerebrovascular involucrando trombosis inducida  fotoquímicamente. Se encontró que un aumento de PC-Acro en plasma es un buen  marcador bioquímico en pacientes con accidente cerebro-vascular o con  insuficiencia renal crónica. Se describieron los procedimientos para medir  PC-Acro y poliamino-oxidasas (SMO y APAO), y su aplicación como marcadores en  el accidente cerebrovascular e insuficiencia renal crónica (210). En realidad, el rol de las poliaminas en la fisiología renal sólo  se conoce parcialmente. Además, la mayoría de los datos sobre las enzimas del  metabolismo de las poliaminas provienen de estudios que utilizan riñones  enteros. Recientemente, se analizó la abundancia de ARNm de los genes  implicados en la biosíntesis de poliaminas y en las vías catabólicas en  diferentes zonas renales de ratones machos y hembras, por medio de la reacción  cuantitativa en cadena de la polimerasa con transcripción reversa (qRT-PCR,  sigla de inglés: quantitative reverse transcription-polymerase chain  reaction) (211). Los resultados indicaron que existe una distribución  desigual de los diferentes ARNm estudiados en las cinco zonas renales: corteza  superficial, corteza profunda, banda exterior de la médula externa (OS, sigla  del inglés: outer stripe of the outer medulla), banda interior de la  médula externa (IS, sigla del inglés: inner stripe of the outer medulla),  y la médula interna + papila (IM, inner medulla + papilla). Los genes de  la biosíntesis, ODC y SpmS, se expresaron más en la corteza, mientras  que los ARNm de los genes catabólicos SMO y DAO fueron más  abundantes en IS e IM. Los genes involucrados en la regulación de la síntesis  de poliaminas (AZ1, AZ2 y AZIN1) se expresaron en todas  las zonas renales, sobre todo en la corteza, mientras que el gen AZIN2 fue  más abundante en OS. La expresión de ODC, SMO, SpdS y SSAT fue mayor en los machos que en las hembras (211). En conclusión, los genes  que codifican para el metabolismo de poliaminas fueron distribuidos específica-  y cuantitativamente a lo largo del eje corticopapilar de los riñones de ratones  machos y hembras, lo que sugiere que su función fisiológica es esencial en  determinadas zonas renales y/o segmentos del nefrón (211).

Ø Rol de SSAT en la lesión renal aguda  inducida por endotoxina

La expresión de las enzimas catabólicas SSAT y SMO aumenta después  de la lesión por reperfusión isquémica. Zahedi et al. (212) plantearon  la hipótesis de que el catabolismo de las poliaminas aumenta y que este aumento  contribuye al daño tisular en la lesión renal aguda inducida por endotoxina.  Entre otros resultados, se observó que la expresión de ARNm de SSAT se  triplicó 24 h después de la inyección de LPS y retornó a los niveles basales a  las 48 h. La actividad de SSAT se correlacionó con los niveles de su ARNm. La  expresión de SMO también aumentó en el riñón después de la administración de  LPS.    Los animales tratados con MDL72527, que es un inhibidor de las  enzimas SSAT y SMO, mostraron una protección significativa contra la lesión  renal inducida por endotoxina. Se llegó a la conclusión que el aumento del  catabolismo de las poliaminas, a través de la generación de sus subproductos  de oxidación, contribuye al daño renal y que la modulación de ese catabolismo  puede ser un enfoque viable para el tratamiento de la lesión renal inducida por  endotoxina (212).

Ø Poliaminas y diabetes mellitus

  La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica  caracterizada por una secreción inadecuada de insulina. La poliamino-oxidasa  (PAO) biodegrada a la espermina y a la espermidina mediante la catálisis de su  desaminación oxidativa, lo que causa la producción de amoníaco, los  correspondientes aminoaldehídos y peróxido de hidrógeno. Malondialdehído (MDA)  y acroleína (CH2 = CHCHO), agentes potencialmente tóxicos, que inducen estrés  oxidativo en las células de mamíferos, se forman luego espontáneamente a partir  de los aminoaldehídos. Los principales signos de estrés oxidativo en niños  diabéticos fueron los valores de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c)  y MDA. Las poliaminas tienen una acción similar a la insulina. La propiedad de  antiglicación de espermina y espermidina se confirmó recientemente. Se evaluó  el metabolismo de las poliaminas mediante la estimación de la actividad de PAO  en niños con diagnóstico reciente de diabetes mellitus tipo 1 (213).    Se midieron los niveles de glucosa en el plasma sanguíneo y de  hemoglobina glucosilada en los eritrocitos hemolizados (HbA1c) mediante el uso  de métodos estándar de laboratorio. Se midieron la actividad de PAO en el  plasma de sangre venosa y la cantidad de MDA mediante métodos  espectrofotométricos. La actividad de PAO, la glucemia, HbA1c y MDA fueron significativamente  superiores en los niños diabéticos en comparación con los controles. La  actividad de PAO en los niños con diabetes mellitus tipo 1 fue muy alta.  Los resultados de niveles más altos de HbA(1c) y de MDA en sangre confirman la  presencia de estrés oxidativo en niños con diabetes mellitus tipo 1 y  demuestran que la actividad de PAO puede participar en estas circunstancias  (213).

Ø Poliaminas y trastornos psiquiátricos

En una serie de trastornos  psiquiátricos se observan alteraciones en los niveles de las poliaminas y en la  expresión de los genes relacionados con su metabolismo. Se identificaron  asociaciones de las variantes genéticas de espermidina/espermina N1-acetiltransferasa (SAT1) con la ansiedad y el suicidio; varios  polimorfismos parecen ser importantes en la determinación de la expresión  génica.    Recientemente se  determinaron los genotipos de 63 polimorfismos, repartidos en cuatro genes  poliaminérgicos (SAT1), espermina-sintasa (SMS),  espermina-oxidasa (SMOX), y ornitina aminotransferasa tipo-1 (OATL1),  en 1255 personas canadienses franceses que habían sido seguidos  longitudinalmente durante 22 años (214). Se evaluaron las asociaciones  univariadas con la ansiedad, los trastornos del humor y el intento de suicidio,  según la evaluación durante la edad adulta temprana. También se investigó la  participación de las interacciones gen-ambiente en términos de abuso infantil,  y se evaluaron los síntomas de internalización y externalización como  endofenotipos que median estas interacciones. En general, cada gen estaba  asociado con al menos un resultado principal: la ansiedad (SAT1, SMS),  los trastornos del humor (SAT1, SMOX), e intentos de suicidio (SAT1, OATL1). Varios polimorfismos SAT1 mostraron alelos de riesgo de  enfermedades específicas, y los polimorfismos en este gen fueron involucrados  en interacciones gen-gen con SMS para conferir riesgo de trastornos de  ansiedad, así como de interacciones gen-ambiente entre el abuso físico  infantil y los trastornos de humor.    Estos resultados  demostraron que las variantes genéticas en los genes poliaminérgicos están  asociadas con trastornos psiquiátricos, cada uno de los cuales involucra un  conjunto de alelos de riesgo separados y distintos. Como varios de estos  polimorfismos están asociados con la expresión génica, estos hallazgos pueden  proporcionar mecanismos para explicar las alteraciones en el metabolismo de  las poliaminas que se han observado en los trastornos psiquiátricos (214).    Recientemente, también se  estudiaron las influencias genéticas y epigenéticas en la expresión de SpmS y  SMO en suicidas (215).

Conclusiones

Las flavoenzimas con actividad de amino-oxidasas están representadas  por las monoamino-oxidasas y las poliamino-oxidasas. Están enzimas son  analizadas desde un punto de vista estructural y funcional.    Las monoamino-oxidasas tienen importancia por su participación en  las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson y la de  Alzheimer, y en varios trastornos psiquiátricos. Se discute en este trabajo el  uso clínico-terapéutico de los inhibidores para ambas isoformas y los  selectivos para cada una de ellas, reversibles e irreversibles, así como los  novedosos cambios de estrategia en los tratamientos.    Con respecto a las poliamino-oxidasas, por lo descripto en este  trabajo, además de la homeostasis de las poliaminas, se ha vuelto cada vez más  claro que el catabolismo de las poliaminas puede jugar un rol dominante en la  respuesta a los fármacos, la apoptosis y la respuesta a estímulos estresantes  y, además, contribuir a la etiología de varios estados patológicos, incluyendo  el cáncer. Las enzimas altamente inducibles, SSAT (espermidina/espermina N1-acetiltransferasa) y SMO  (espermina-oxidasa), y la generalmente expresada constitutivamente APAO (N1-acetilpoliamino-oxidasa)  parecen jugar roles críticos en muchas condiciones normales y en procesos de  enfermedad. La desregulación del catabolismo de las poliaminas con frecuencia  acompaña a varios estados de enfermedad y sugiere que tal desregulación puede  proveer al conocimiento útil del mecanismo de la enfermedad y, además,  proporcionar blancos únicos para fármacos, que puedan ser explotados en beneficio  terapéutico. Cada una de estas enzimas tiene el potencial para alterar la  homeostasis de las poliaminas en respuesta a señales celulares múltiples y las  dos oxidasas producen las especies reactivas de oxígeno, peróxido de hidrógeno  y aldehídos, cada una con el potencial de producir estados patológicos.

 El objetivo de este artículo es hacer un análisis de la dinámica familiar en aquellas familias con un miembro alcohólico. Con esta presentación se pretende resaltar las características de este tipo de familias y cómo es que éstas tratan de ajustar el sistema familiar ante la enfermedad de uno de sus miembros.

Se analizan las diferentes maneras que tiene la familia para sobrellevar la enfermedad de uno de sus miembros y cómo es que ésta afecta a los diferentes miembros que la integran.

Se concluye sobre la forma en que la familia trata de “sobrevivir” ante la crisis de la enfermedad de uno de sus miembros y cómo es que los roles cambian afectando a los hijos inclusive en la edad adulta.

Palabras clave: Alcoholismo, familia, hijos de alcohólicos, codependencia.

Marco Teórico.

Alcoholismo:

El Consejo Nacional para las Adicciones (CONADIC, 2005) define el alcoholismo o dependencia del alcohol como una enfermedad que incluye los siguientes síntomas:

  • Deseo insaciable: una gran necesidad o deseo compulsivo de beber alcohol.
  • Perdida de control: la incapacidad de dejar de beber alcohol una vez que se haya comenzado.
  • Dependencia física: síndrome de abstinencia con síntomas tales como náuseas, sudor, temblores y ansiedad, que ocurren cuando se deja de beber alcohol.
  • Tolerancia: la necesidad de beber cada vez más cantidad de alcohol con fin de sentirse eufórico.

El alcoholismo es una enfermedad que afecta las áreas biológica, psicológica y social de las personas. La enfermedad del alcoholismo es una enfermedad crónica, progresiva y mortal.

A pesar de que no existe, hasta el momento, una cura para el alcoholismo si existen diversos tratamientos que controlan la cronicidad y progresión de la enfermedad.

El impacto de la dependencia al alcohol así como a otras sustancias en los familiares y otras personas significativas al adicto es enorme. Las repercusiones familiares encontradas en una muestra de 164 pacientes de la Clínica Monte Fénix (Villalpando et al, 1995) fueron: violencia verbal (89.6%), violencia física (57%), separaciones (49%), abandono (16%) y divorcio (21%).

La familia:

Es importante recalcar que el alcohólico no existe en el vacío. La enfermedad no es un padecimiento solitario y su alcance tiene impacto principalmente pero no exclusivamente en la familia.

Si bien, uno de los indicadores más claros de que una familia está funcionando bien es la coherencia, los términos que mejor describen la vida en una familia alcohólica son lo incoherente y lo impredecible. Generalmente, lo que un cónyuge o un hijo hacen cuando viven en un ambiente alcohólico, lo hacen porque en ese momento tiene lógica para ellos. En la medida en que los problemas que rodean al alcoholismo van produciendo más y más incoherencia e impredictibilidad en el hogar, es típico que la conducta de los miembros no alcohólicos de la familia constituya un intento por volver a estabilizar el sistema familiar. Los miembros de este sistema familiar actúan y reaccionan de maneras que hacen que la vida sea más fácil y menos dolorosa para ellos (Black, 1991).

Para ello, la familia adopta roles disfuncionales que los llevan a sobrevivir la enfermedad de uno de sus miembros.

A continuación se presenta una breve descripción de los roles disfuncionales en la familia del alcohólico:

1). El rescatador: este miembro se encarga de salvar al adicto a los problemas que resultan de su adicción. Son los que inventan las excusas, pagan las cuentas, llaman al trabajo para justificar ausencias, etc. Ellos se asignan a sí mismos la tarea de resolver todas las crisis que el adicto produce. De esta manera promueve el autoengaño del adicto, manteniéndolo ciego a las consecuencias de su adicción y convencido de que no existe ningún problema con su uso.

2). El cuidador: ellos asumen con ímpetu todas las tareas y responsabilidades que puedan, con tal de que el adicto no tenga responsabilidades, o tenga las menos posibles. Ellos actúan así convencidos de que al menos “las cosas están andando”. Lo que no pueden ver es que esto, los carga con tareas que no les corresponden y con responsabilidades que no son suyas, produciendo una sobrecarga que afecta su salud. Esto a su vez promueve la falta de conciencia en el adicto, del deterioro que produce la adicción en su funcionamiento.

3). El rebelde: la función del rebelde u oveja negra, es desenfocar a la familia y atraer la atención sobre sí mismo, de modo que todos puedan volcar sobre él su ira y frustración.

4). El héroe: el también está empeñado en desviar la atención de la familia hacia él, a través de logros positivos. De esta manera hace que la familia se sienta orgullosa, y ayuda a la familia a distraer la atención que tiene sobre el adicto.

5). El recriminador: esta persona se encarga de culpar al adicto a todos los problemas de la familia. Esto sólo funciona para indignar al adicto, brindándole así una excusa perfecta para seguir consumiendo.

6). El desentendido: usualmente es tomado por algún menor de edad que se mantiene “al margen” de las discusiones y de la dinámica familiar. En realidad es una máscara que cubre una gran tristeza y decepción que es incapaz de expresar.

7). El disciplinador: este familiar presenta la idea de que lo que hace falta es un poco de disciplina y arremete al adicto, ya sea física y/o verbalmente. Esta actitud nace de la ira y frustración que se acumulan en la familia del adicto y de los sentimientos de culpa que muchos padres albergan por las adicciones de sus hijos (Aizpún, 2006).

La dinámica de las familias alcohólicas se caracteriza por ser familias generalmente inflexibles en donde las reglas, por lo general, son inhumanas lo que hace que sus miembros se sientan confundidos e inútiles. En cuanto a los límites, estos tienden a ser rígidos o inexistentes. La comunicación es indirecta y encubierta en donde los sentimientos carecen de valor. Promueven la rebelión y la dependencia teniendo como consecuencia que sus miembros sean incapaces de resolver conflictos, por lo tanto, el resultado es inapropiado y destructivo (Woititz, 1983).

En consecuencia, puede pensarse que el modelo de sistema de familia en el caso de la familia alcohólica tiene cuatro principios básicos:

1). Las familias alcohólicas son sistemas conductuales en los cuales el alcoholismo y las conductas vinculadas con éste se han convertido en principios organizadores centrales en torno a los cuales se estructura la vida de la familia.

2). La introducción del alcoholismo en la familia posee la capacidad potencial de alterar en profundidad el equilibrio que existe entre el crecimiento y la regulación, en el seno de la familia. Por lo general, esta alteración impulsa a la familia en la dirección de un acento sobre la estabilidad a corto plazo (regulación), a expensas del crecimiento a largo plazo.

3). El impacto del alcoholismo y de las conductas conexas con el alcohol sobre el funcionamiento sistémico se advierte con mayor claridad en los tipos de cambios que se producen en las conductas reguladoras, a medida que la familia adapta, poco a poco, su vida a las exigencias coexistentes del alcoholismo.

4). A su vez, los tipos de alteraciones que se producen en las conductas reguladoras pueden verse en su profunda influencia sobre la forma general del crecimiento y desarrollo de la familia. Son cambios en el ciclo normativo de la vida de ésta, que se han denominado como “deformaciones del desarrollo” (Steinglass, 1989).

Los psicoterapeutas familiares describen a la familia alcohólica como una familia psicosomática, en la cual la familia parece funcionar óptimamente cuando algunos de sus miembros se encuentra enfermo. Entre las características de esta familia se descubren: sobreprotección, fusión o unión excesiva entre los miembros de la familia, incapacidad para resolver conflictos y una rigidez extrema. Así, el sistema familiar del adicto establece un estilo de vida que permite que la enfermedad continúe de generación en generación (Guzmán, 2006).

En el despertar de la enfermedad del alcoholismo, la familia con frecuencia practica su propia forma de negación ante el problema, lo cual incluye la reasignación de los roles familiares determinados por la enfermedad poniendo así a la familia en desequilibrio (Smith y Seymour, 2001).

Entre los especialistas en adicciones, existe un dicho que dice que “en la familia alcohólica existe un elefante en la sala”. Ese elefante es la adicción, y nadie habla de ella ni acepta que existe pero todos funcionan a partir de esta.

Las familias alcohólicas se mueven y acomodan a las exigencias de la vida con un miembro alcohólico.

Existen algunos especialistas como Stephanie Brown, (1985) que es una de las pioneras en el tratamiento de las familias alcohólicas, quienes afirman que la familia con un miembro alcohólico no es una familia disfuncional, es una familia que ha aprendido a funcionar con un miembro enfermo gracias al reacomodo que se da a raíz de la enfermedad. Se vuelve disfuncional cuando el alcohólico entra a tratamiento y comienza a cambiar el rol central que tenia en la familia.

Las personas cercanas al adicto, con frecuencia quieren hacer algo por él, pero no saben qué hacer, cómo hacerlo ni por dónde empezar. En forma similar al adicto confunden causas con consecuencias, problemas primarios con secundarios. Con frecuencia se ven afectados cognitiva y emocionalmente, al punto de dudar seriamente de sus intuiciones y observaciones. En ocasiones sus mecanismos defensivos adquieren dimensiones tan patológicas como las del adicto. Ese intento fallido por ayudar al alcohólico los hace llevar a cabo conductas “facilitadoras” que en lugar de detener la enfermedad la prolongan (Cermak, 1986).

La facilitación se genera en un nivel automático e inconsciente por diferentes razones, entre las que destacan:

1). Proteger o ayudar al alcohólico.

2). Evitar el conflicto en la relación con el alcohólico.

3). Creer que ignorar el problema es la mejor manera de que desaparezca.

4). Satisfacer necesidades propias vinculadas con la sobreprotección, la dependencia y el control.

5). Tener aspectos no resueltos personales o familiares sobre el uso de alcohol o drogas (Cermak, 1986).

Conforme la gente avanza en el alcoholismo, lo más normal es que el cónyuge se preocupe cada vez más por la conducta del alcohólico. Esta preocupación se denomina coalcoholismo y hoy en día se le denomina codependencia (Black, 1991).

La codependencia como cuadro disfuncional se origina en el seno de las familias con dependencia química y/o disfuncionales, en las que los niños adquieren percepciones distorsionadas sobre el amor, la seguridad y la aceptación (Johnson, 1986).

De acuerdo con Cermak (1986) los criterios diagnósticos de esta condición son:

  1. Autoestima continuamente basada en la habilidad para controlar (a si mismo y a otros) a pesar de las consecuencias adversas de este patrón.
  2. Adquisición de responsabilidad para atender las necesidades de otros en detrimento del reconocimiento de las propias necesidades.
  3. Ansiedad y distorsiones en torno a la intimidad y la separación.
  4. Involucramiento en relaciones con personas adictas, con trastornos de personalidad, codependientes o con trastornos del control de impulsos.
  5. Tres o mas de los siguientes síntomas:
    1. Negación.
    2. Represión de emociones.
    3. Depresión.
    4. Hipervigilancia.
    5. Conductas compulsivas.
    6. Ansiedad.
    7. Abuso de sustancias.
    8. Ha sido o es victima de abuso físico o sexual recurrente.
    9. Enfermedad medica relacionada con el estrés.
    10. Permanencia en una relación primaria con una persona adicta por lo menos dos años sin buscar ayuda externa.

Es importante especificar que el impacto del alcoholismo no solo abarca a la pareja del alcohólico, sino también a los demás miembros del sistema familiar.

 

Los hijos:

Hoy en día en Estados Unidos, hay alrededor de 34 millones de niños y adultos que son seres únicos. Son únicos en el sentido de que tienen más probabilidad que cualquier otro grupo identificable, de volverse alcohólicos. Son personas que crecieron, o están creciendo, en hogares donde el alcoholismo es un problema (Black, 1991).

Los hijos de alcohólicos se ven profundamente afectados por la enfermedad de alguno de sus padres.

Los hijos de alcohólicos tienen una probabilidad cuatro veces mayor que otros niños de convertirse en alcohólicos. La mayoría de los hijos de alcohólicos han experimentado cierta forma de abandono o abuso (American Academy of Chile y Adolescent Psychiatry, 1999)

Un niño en este tipo de familia puede tener una variedad de problemas:

  • Culpabilidad: el niño puede creer que es la causa primordial de que su padre/madre abuse de la bebida.
  • Ansiedad: el niño puede estar constantemente preocupado acerca de la situación en su hogar. Puede temer que el padre alcohólico se enferme o se hiera, y puede también temer a las peleas y la violencia entre sus padres.
  • Vergüenza: los padres pueden trasmitirle al niño el mensaje de que hay un terrible secreto en el hogar. El niño que esta avergonzado no invita sus amigos a la casa y teme pedir ayuda a otros.
  • Incapacidad de establecer amistades: como el niño ha sido decepcionado tantas veces por el padre/madre que bebe, no se atreve a confiar en otros.
  • Confusión: el padre alcohólico cambia de momento, va de ser amable a ser violento sin ninguna relación con el comportamiento del niño.
  • Ira: el niño siente ira y rabia contra el padre alcohólico porque bebe tanto y suele estar enojado también con el padre que no es alcohólico porque no le da apoyo y protección.
  • Depresión: el niño se siente solo e incapaz de poder hacer algo para cambiar la situación. (American Academy of Child y Adolescent Psychiatry, 1999)

Un estudio realizado por la Unidad de Alcohología del Hospital Clínic (2002) que tuvo como objetivo conocer el perfil psicosocial y los factores de riesgo específicos de los hijos de alcohólicos con edades que van de los 6 a los 17 años. El estudio analizaba los datos de 371 hijos de alcohólicos que se comparaban con los de un grupo control, formado por 148 escolares. Los resultados del perfil psicosocial indican que los hijos de alcohólicos presentan peor ambiente familiar, menor nivel socioeconómico, peor rendimiento cognitivo y escolar, más síntomas de psicopatología y mayor necesidad de asistencia psicológica, que los del grupo control.

Algunos hijos de alcohólicos tratan de actuar como “padres” responsables de la familia y entre sus amigos. Tratan de hacerle frente al alcoholismo convirtiéndose en personas controladoras, que tienen mucho éxito en la escuela, pero que viven emocionalmente aislados de otros niños y maestros. Sus problemas emocionales no son aparentes hasta que se convierten en adultos. (American Academy of Child y Adolescent Psychiatry, 1999)

Aparte de que los hijos de alcohólicos tienen una gran probabilidad de convertirse en alcohólicos, las investigaciones demuestran también que a menudo tienden a casarse con personas que ya son o van a ser alcohólicas. Es posible que aunque no se vuelva alcohólico o se case con alguien alcohólico, desarrolle patrones emocionales y psicológicos, o de ambos tipos, que podrían causarle problemas en su edad adulta. Los adultos que fueron hijos de alcohólicos frecuentemente tienen dificultades para identificar y expresarlos sentimientos. Se vuelven muy rígidos y controladores. Algunos descubren que son completamente dependientes de los demás; sienten que no tienen el menor sentido de poder de decisión respecto de la forma en que viven. A menudo sus vidas están llenas de una sensación difusa de temor y de culpa. Muchos se sienten deprimidos y con frecuencia no tienen la capacidad de sentirse cercanos de otro ser humano ni de establecer una relación de intimidad con nadie. Todos estos factores desempeñan un papel de vital importancia en las vidas profesional y personal de los hijos de los alcohólicos (Black, 1991).

Los hijos que crecen en hogares donde el alcoholismo es un problema rara vez aprenden la combinación de papeles que construye una personalidad sana. Por el contrario, se encasillan en papeles basados en su percepción de lo que necesitan hacer para “sobrevivir” y para aportar algo de estabilidad en sus vidas (Black, 1991).

Conclusiones.

Habiendo revisado la bibliografía se puede concluir que los alcances de la enfermedad del alcoholismo son grandísimos, no solamente para el individuo que la padece, también para la familia y por lo tanto para la sociedad.

Los cónyuges en un intento fallido por tratar de ayudar al alcohólico pueden desarrollar conductas que solamente son autodestructivas y facilitan la progresión de la enfermedad. Los hijos, tienen una mayor predisposición al alcoholismo, pueden volverse codependientes y/o desarrollar conflictos en sus relaciones interpersonales.

En la familia del adicto se adoptan distintos roles disfuncionales con el fin de sobrevivir ante la enfermedad.

Es importante recalcar que los miembros que integran la familia con un miembro alcohólico también enferman de manera progresiva. Al enfermar, existe una gran inversión por parte de la familia de tiempo y energía en la actuación de roles familiares disfuncionales, cuyo objetivo es el de proveer a la familia con un mecanismo de defensa para disminuir la ansiedad y el temor por el cual están pasando.

El tratamiento del alcohólico forzosamente va de la mano con el de la familia ya que de no ser así, la rehabilitación del alcohólico sin la familia llevaría al fracaso a ambas partes ya que se encuentra íntimamente involucradas en enfermedad así como en la sanidad.

Los Estados Unidos es una nación de adictos. Según una encuesta de 2001 dirigida por the Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA), hay 16 millones drogadictos, 13 millones de bebedores empedernidos y 66 millones de fumadores en los Estados Unidos. Eso no incluye a personas que comen excesivamente, jugadores de apuestas, personas que se ejercitan de manera compulsiva y personas obsesionadas con el sexo. Sin embargo la mayoría de la gente es capaz de comer, beber y ejercitarse sin volverse adicto a esas actividades. ¿Por Qué?

Definiendo la Adicción

Los neurocientíficos definen la adicción en términos médicos como “una enfermedad cerebral   crónica, con recaídas.” La adicción es considerada una enfermedad cerebral porque altera al cerebro de maneras fundamentales y duraderas. Eso no es sorprendente cuando considera que el cerebro cambia constantemente en respuesta a nuestras experiencias diarias. Por ejemplo, cuando un estudiante aprende que los Peregrinos desembarcaron en 1620, el cerebro se afecta sólo por esa pequeña pieza de información. Imagine los cambios más dramáticos producidos por sustancias poderosas como ¡el alcohol y la heroína!

Hay 3 etapas relacionadas en la adicción:

  • Etapa 1: Efecto Agudo de la Droga
    • En esta etapa temprana, el individuo experimenta los efectos gratificantes de la droga adictiva. La dopamina es el químico cerebral clave implicado en esta etapa.
  • Etapa 2: Transición a la Adicción
    • En esta etapa, las transiciones individuales del uso recreacional a la adicción real. La glutamina es el químico cerebral clave implicado en esta etapa.
  • Etapa 3: Fin de la Etapa de Adicción: En la etapa final, el individuo
    • Experimenta un fuerte impulso por tener la droga adictiva
    • Pierde el control por el deseo de buscar la droga
    • Experimenta una disminución en el placer después de usar la droga adictiva

 

Los científicos han trabajado las dos rutas principales en el cerebro responsables de la adicción. Primero, hay una ruta mesolímbica mediada por la dopamina. Segundo, la corteza prefrontal, el centro de toma de decisiones, es responsable de controlar cualquier respuesta de recompensa inapropiada. Se ha demostrado claramente que la adicción a la droga puede llevar a cambios físicos en estas rutas.

Las técnicas de imágenes neuronales como tomografía por emisión de positrones y imágenes por resonancia magnética han documentado cambios reales en el tamaño y forma de las neuronas en los cerebros de los adictos. Las redes de neuronas determinan nuestros sentimientos y comportamiento. Las drogas influyen en el comportamiento transformando la manera en que estas redes funcionan, según el Dr. Stephen Hyman, exdirector del National Institute of Mental Health.

La Conexión de la Dopamina

El vínculo biológico entre todas las adicciones es la dopamina. Este químico cerebral se libera durante las actividades placenteras que varían desde el sexo y la alimentación hasta comportamientos más perjudiciales tales como beber y consumir drogas. “Si una droga o una actividad produce un fuerte repunte en la dopamina, existe una enorme posibilidad de que a la gente le gustará, lo experimentarán como agradable y será adictivo,” dice Alan Leshner, PhD, del National Institute on Drug Abuse.

Una droga poderosa como un crack de cocaína eleva los niveles de dopamina mucho más rápido que las actividades placenteras normales. Crea los clásicos sentimientos inducidos por la droga de sensación estimulante y poder. En un experimento destacado de 1950, los científicos estimularon cerebros de roedores y encontraron que los animales siguieron regresando al lugar donde recibieron la estimulación.

Volviéndose y Permaneciendo Adicto

Caer en las drogas causado por una disminución en los niveles de dopamina. Si fuerza a las neuronas a producir dopamina excesiva de manera regular, se estresan y producen menos dopamina. Con el tiempo, los adictos se deprimen y necesitan drogas sólo para estimular la dopamina a niveles normales. Se quedan atrapados en un ciclo de ansias y adicción para evitar los síntomas de abstinencia y depresión.

Leshner cree que una vez que una persona cruza la línea de usuario a adicto, el cerebro está tan cambiado que ya no puede controlar su comportamiento. ” . . . La verdad es que la adicción no es un comportamiento voluntario. En realidad es un estado diferente,” él explica. “Es difícil para la gente entender eso, pero si consume drogas hasta el punto de adicción, funcionalmente se mueve a un estado diferente. Un estado de abuso de drogas compulsivo, incontrolable.”

Esta transformación ayuda a explicar por qué es tan difícil acabar con una adicción. “No hay un motivador más poderoso que el ansia por drogas y la necesidad de ellas,” dice Leshner. Las ansias son más importantes que el retraimiento físico al mantener a un adicto enganchado. Las drogas como la cocaína y la metanfetamina, distintas de la heroína y el alcohol, no producen síntomas de abstinencia física intensa, pero sí producen ansias irresistibles. Estas ansias pueden despertarse por estímulos externos o internos que son tan inocuos como caminar por un bar o sentirse tristes, según Patricia Owen, PhD, directora de Research and Development de the Hazelden Foundation en Minnesota.

¿Una Personalidad Adictiva?

Aunque los investigadores han intentado determinar el tipo de persona que se vuelve adicta, han fallado en identificar una “personalidad adictiva,” según Owen. Sólo después de que la gente se vuelve adicta es que surgen ciertos rasgos comunes de personalidad, como “dificultad de gratificación dilatoria, egocentrismo, falta de concentración e impaciencia,” dice Owen.

Sol, un ex alcohólico y drogadicto se volvió orientador de adicción y administrador en una instalación de tratamiento muy importante, cree que usar un término como personalidad adictiva “describe una imagen desesperada. Algunas personas son muy compulsivas, pero pueden cambiar,” él dice. Es más, de acuerdo con Owen, el 60% de los adictos usan tanto alcohol como drogas y el 80% de los alcohólicos también fuman.

Muchos profesionales de la adicción creen que la adicción se origina de una combinación de factores biológicos, psicológicos y ambientales. “‘El Gran Libro’ de Alcohólicos Anónimos describe al alcoholismo como una enfermedad física, emocional y espiritual. Sabían los efectos fisiológicos antes de que fueran capaces de hacer las tomografía por emisión de positrones para observar realmente los cambios,” dice Owen.

La evolución a la adicción puede desarrollarse de esta manera: Sue podría tener una predisposición genética o biológica a una adicción. Si ella crece en una familia y ambiente sin adicción o estrés, nunca podría comenzar el uso casual. Sin embargo, si Sue crece en un familia estresada o en un ambiente donde el abuso de sustancias es común y se tropieza con más tensiones como adulta con el tiempo, podría pasar del uso casual a regular para la adicción verdadera.

Sabemos que los hijos de alcohólicos tienen cuatro veces mayor riesgo de volverse alcohólicos que los hijos de los no alcohólicos. Los científicos también están estudiando si los adictos nacen con endorfinas inadecuadas, los químicos cerebrales que regulan el estrés.

Dejándolo

Ser un adicto significa que la adicción ha abrumado su existencia total. “Cuando habla con los drogadictos sobre sus experiencias, le dirán que no hay nada en su vida excepto las drogas,” dice Leshner. Así que acabar con una adicción a menudo implica cambios del estilo de vida importantes. Para Sol, significó perder a la mayoría de sus amigos que también eran adictos. También tuvo que lidiar con sentimientos que había contenido por años con las drogas. “Usar drogas lo previene de aprender a cómo manejar las emociones. Usted no experimenta el proceso de maduración,” él explica.

La fuerza de voluntad no es un factor para dejar la adicción debido a que la adicción también daña esa facultad. Es por eso que Leshner lo llama una “enfermedad de recaídas.” La mayoría de los adictos que buscan tratamiento recaen varias veces antes de dejar el hábito.

Tratamientos Nuevos

Durante años, las adicciones a la heroína y narcóticos han sido tratadas exitosamente con metadona, la cual mitiga los síntomas de abstinencia y bloquea el efecto de la droga. La naltrexona es otro fármaco comúnmente usado para la adicción de alcohol y narcóticos.

Un fármaco nuevo, bunenorfina, ha mostrado resultados prometedores al tratar a los adictos narcóticos. Útil para la desintoxicación, la bunenorfina (normalmente combinada con la naltrexona) también puede usarse para terapia de mantenimiento. La bunenorfina tiene menos “efecto de altura” en relación con la metadona y puede recetarse por psiquiatras y otros médicos que han recibido capacitación especial breve. En contraste, la metadona, sólo puede prepararse en una clínica autorizada especialmente. Por otro lado, los científicos están trabajando en una “vacuna” contra la cocaína, la cual podría usarse para inocular a los adictos que recaen.

Sin embargo, es poco probable que una píldora mágica alguna vez sea encontrada para “curar” la adicción. “Sin importar lo que hace con el medicamento, creo que siempre necesitará tratamiento psicológico para proporcionar apoyo y controlar el comportamiento,” dice Jan Kaufman, Director de Substance Abuse Treatment en the North Charles Foundation en Cambridge, Massachusetts.

Por otro lado, el ejercicio aeróbico ofrece una manera simple y natural de ayudar a combatir la adicción. Durante el ejercicio aeróbico, los niveles de dopamina se incrementan en las áreas del cerebro involucradas con la adicción y los sentimientos de depresión y ansiedad disminuyen.

Diagnosticando la Adicción

Los problemas de drogas y de alcohol pueden afectar a cualquiera de nosotros sin importar edad, sexo, raza, estado civil, lugar de residencia, nivel de ingreso o estilo de vida.

Podría tener un problema con las drogas o el alcohol, si:

  • Si no puede predecir si usará o no drogas o se emborrachará.
  • Cree que necesita beber y/o usar drogas para divertirse.
  • Recurre al alcohol y/o drogas después de una confrontación o discusión o para aliviar sentimientos incómodos.
  • Necesita beber más o usar más drogas para obtener el mismo efecto como lo tuvo previamente.
  • Bebe y/o usa drogas solo.
  • Tiene periodos de pérdida de memoria.
  • Tiene problemas en el trabajo, en la escuela o en sus relaciones personales por beber o usar drogas.
  • Se hace promesas o a otros de que dejará de emborracharse o de usar drogas pero es incapaz de cumplirlas.
  • Se siente solo, atemorizado, triste y deprimido.

 

Adaptado de “Just the Facts” publicado por la US Substance Abuse and Mental Health Services Administration.

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